ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Оланзапін є антипсихотичним лікарським засобом з широким спектром фармакологічної дії, зумовленим впливом на різні рецептори. Виявлена спорідненість оланзапіну з деякими рецепторами (Ki; <100 nM) — серотоніну 5НТ_2А/2С, 5-НТ₃, 5-НТ₆; дофаміну D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; холінергічними мускариновими рецепторами m1-m5; α₁-адренергічним рецептором та гістаміновим рецептором Н₁. Оланзапін селективно знижує збудливість мезолімбічних (А10) дофамінергічних нейронів, виявляючи при цьому незначний вплив на стріарні (А9) шляхи, пов’язані з моторною функцією. Оланзапін послаблює зумовлену реакцію уникнення, що свідчить про його нейролептичні властивості, у дозах, нижчих за ті, що спричиняють каталепсію, — побічний ефект, пов’язаний з порушенням рухомості. На відміну від інших антипсихотичних засобів, оланзапін посилює відповідь при проведенні «анксіолітичного» тесту.
Фармакокінетика. Оланзапін добре всмоктується після перорального прийому, його C_max у плазмі крові досягається через 5–8 год. Прийом їжі не впливає на всмоктування оланзапіну. Абсолютна біодоступність після перорального застосування відносно в/в застосування не встановлена.
Оланзапін метаболізується в печінці шляхом кон’югації та окиснення. Основним циркулюючим метаболітом є 10-N-глюкуронід, який не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Цитохроми P450 — CYP 1A2 і P450 — CYP 2D6 сприяють утворенню метаболітів N-дезметилу і 2-гідроксиметилу; у дослідженнях на тваринах обидва метаболіти виявляли значно меншу фармакологічну активність in vivo, ніж оланзапін. Переважаюча фармакологічна активність зумовлена первинним оланзапіном. Після перорального застосування середній Т_½ оланзапіну у здорових пацієнтів варіює залежно від статі та віку хворого.
У здорових осіб літнього віку (від 65 років); порівняно з молодшими особами, середній Т_½ був подовжений (51,8 порівняно з 33,8 год), а кліренс препарату знижений (17,5 порівняно з 18,2 л за 1 год). Варіабельність фармакокінетичних параметрів, що спостерігалася у пацієнтів літнього віку, знаходилася у межах діапазону, визначеного для молодших осіб. У 44 хворих на шизофренію віком від 65 років дози 5–20 мг/добу не впливали на характер побічних реакцій.
У жінок порівняно з чоловіками середній Т_½ був дещо подовжений (36,7 порівняно з 32,3 год), а кліренс препарату знижений (18,9 порівняно з 27,3 л за 1 год). Однак оланзапін (5–20 мг) продемонстрував аналогічний профіль безпеки як у жінок (n=467), так і в чоловіків (n=869).
У пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <10 мл/хв) порівняно зі здоровими особами була відсутня істотна різниця в середньому Т_½ (37,7 порівняно з 32,4 год) та кліренсі препарату (21,2 порівняно з 25,0 л за 1 год). Аналіз масового балансу показав, що близько 57% оланзапіну з радіоактивною міткою були наявні в сечі головним чином у вигляді метаболітів.
У пацієнтів зі слабким порушенням функції печінки, які палять, середній Т_½ (39,3 год) був подовжений, а плазмовий кліренс (18,0 л за 1 год) знижений порівняно зі здоровими особами, які не палять (48,8 год і 14,1 л/год відповідно).
В осіб, які не палять, порівняно з особами, які мають звичку палити (чоловіки і жінки), середній Т_½ подовжувався (38,6 порівняно з 30,4 год), а кліренс препарату знижувався (18,6 порівняно з 27,7 л/год).
Плазмовий кліренс оланзапіну зменшується в осіб літнього віку порівняно з молодими, у жінок порівняно з чоловіками й в осіб, які не палять, порівняно з тими, що мають звичку палити. Проте ступінь впливу віку, статі або паління на кліренс і Т_½ оланзапіну незначний порівняно із загальною варіабельністю між особами.
Фармакокінетичні властивості препарату не залежать від раси.
Рівень зв’язування оланзапіну з протеїнами плазми крові становить близько 93% для концентрації у межах 7–1000 нг/мл. Оланзапін зв’язується переважно з альбуміном і a₁-кислим глікопротеїном.

ПОКАЗАННЯ:

лікування шизофренії.
Підтримання досягнутого клінічного ефекту під час тривалої терапії у пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь на початкову терапію.
Лікування маніакальних епізодів помірного та тяжкого ступеня.
Профілактика повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами, у яких було отримано позитивну відповідь при лікуванні оланзапіном манії.

ЗАСТОСУВАННЯ:

Дорослі.
Шизофренія. Рекомендована початкова доза оланзапіну становить 10 мг 1 раз на добу.
Маніакальні епізоди. Рекомендована початкова доза оланзапіну як монотерапії становить 15 мг на добу або 10 мг/добу у комбінації з літієм чи вальпроатом.
Профілактика повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами. Рекомендована початкова доза становить 10 мг/добу. Пацієнти з біполярними розладами, які отримували оланзапін для лікування маніакальних епізодів, продовжують отримувати оланзапін у тому ж дозуванні й для профілактики повторних нападів. У разі розвитку нового маніакального, депресивного або змішаного епізоду лікування необхідно продовжувати (у разі необхідності оптимізувавши дозу) разом із підтримувальною терапією для лікування симптомів порушення настрою, якщо є клінічна необхідність.
Лікування шизофренії, маніакальних епізодів та попередження рецидивів біполярного розладу. Щоденну дозу визначають на підставі клінічного статусу в діапазоні 5–20 мг/добу. Підвищення рекомендованої початкової дози проводити з інтервалами не менше ніж 24 год лише після клінічного обстеження. Оланзапін застосовувати незалежно від прийому їжі, оскільки це не впливає на абсорбцію препарату. При відміні препарату завершення терапії слід проводити поступово.
Пацієнти літнього віку. Призначення нижчої початкової дози (5 мг на добу) зазвичай не потрібне. Необхідність призначення нижчої початкової дози потрібно розглядати для пацієнтів віком від 65 років за наявності клінічних факторів.
Пацієнти, які мають ниркову та/або печінкову недостатність. Нижчу початкову дозу (5 мг/добу) можна призначати таким пацієнтам. У разі наявності помірної печінкової недостатності (цироз, класи недостатності А або В за шкалою Чайлда — П’ю) початкова доза повинна становити 5 мг, і підвищувати дозу необхідно з обережністю.
Нижчу початкову дозу можна призначати пацієнтам з комбінацією факторів (жіноча стать, літній вік, відсутність звички до паління), які можуть знижувати метаболізм оланзапіну. Підвищення дози таким пацієнтам, якщо це показано, слід здійснювати поступово, з обережністю.
Пацієнтам з комбінацією факторів слід спочатку призначати найнижчу дозу (5 мг) та здійснювати моніторинг їх стану протягом кількох наступних діб. Якщо покращення стану відсутнє, дозу можна підвищити до 10 мг за умови моніторингу стану пацієнта протягом кількох днів після підвищення дози. Підвищення дози може продовжуватися, як описано вище, до досягнення максимальної дози 20 мг.
Діти. Оланзапін не показаний для лікування дітей та підлітків (віком до 18 років). Дослідження пацієнтів віком 13–17 років показали різні побічні реакції, а саме: збільшення маси тіла, зміни метаболічних параметрів та підвищення рівня пролактину. Результати, що були пов’язані з цими побічними діями, не досліджувалися і залишаються невідомими.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин препарату; відомий ризик закритокутової глаукоми.

ПОБІЧНА ДІЯ:

найбільш частими побічними реакціями (спостерігалися у ≥1% пацієнтів), пов’язаними із застосуванням оланзапіну в ході клінічних досліджень, були такі: сонливість, збільшення маси тіла, еозинофілія, підвищення рівнів пролактину, холестеролу (ХС), глюкози та ТГ у крові, глюкозурія, підвищення апетиту, запаморочення, акатизія, паркінсонізм, лейкопенія, нейтропенія, дискінезія, ортостатична гіпотензія, антихолінергічні ефекти, транзиторне асимптоматичне підвищення печінкових трансаміназ, висип, астенія, стомлюваність, гіпертермія, артралгія, підвищення рівня алкалінфосфатази, гаммаглутамілтрансферази, сечової кислоти, КФК та набряки.
У таблиці підсумовано основні побічні реакції та їхню частоту, визначені в ході клінічних досліджень та/або на основі постмаркетингового досвіду.
Дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/10 000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (частоту неможливо встановити на основі наявних даних).
Таблиця

Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко
Порушення з боку системи кровотворення та лімфатичної системи
	Еозинофілія, лейкопенія¹⁰, нейтропенія¹⁰		Тромбоцитопенія¹¹
Порушення з боку імунної системи
		Гіперчутливість¹¹
Порушення обміну речовин та розлади травлення
Збільшення маси тіла¹	Підвищення рівня ХС^2,3, підвищення рівня глюкози⁴, підвищення рівня ТГ^2,5, глюкозурія, підвищення апетиту	Розвиток або загострення цукрового діабету, рідко пов’язаного з кетоацидозом або комою, включаючи деякі летальні випадки¹¹	Гіпотермія¹²
Порушення з боку нервової системи
Сонливість	Запаморочення, акатизія⁶, паркінсонізм⁶, дискінезія⁶	Епілептичні напади, що були в анамнезі або були наявні фактори ризику¹¹, дистонія (включно з окулярним симптомом)¹¹, пізня дискінезія¹¹, амнезія⁹, дизартрія	Нейролептичний злоякісний синдром¹², синдром відміни^7,12
Порушення з боку системи дихання, органів грудної клітки та медіастинальні порушення
		Кровотеча з носа⁹
Порушення з боку серцевої системи
		Брадикардія, пролонгація інтервалу Q–Tc	Вентрикулярна тахікардія/фібриляція, раптова смерть¹¹
Порушення з боку судинної системи
Ортостатична гіпотензія¹⁰		Тромбоемболія (включаючи емболію легеневої артерії та глибокий венозний тромбоз)
Порушення з боку ШКТ
	Легкі короткотривалі антихолінергічні ефекти, включаючи запори та сухість у роті	Здуття живота⁹	Панкреатит¹¹
Порушення з боку гепатобіліарної системи
	Транзиторне, асимптоматичне підвищення рівня печінкових трансаміназ АлАТ та АсАТ, особливо на початку лікування, периферичні набряки		Гепатити (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне або змішане ушкодження печінки)¹¹
Порушення з боку шкіри та її похідних
	Висип	Реакції світлочутливості, алопеція
Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини
	Артралгія⁹		Рабдоміоліз¹¹
Порушення з боку нирок та сечовидільної системи
		Нетримання сечі; затримка сечі, затримка сечі, утруднене сечовипускання¹¹
Вагітність, післяродовий та перинатальний період
			Синдром відміни у новонароджених
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз
	Еректильна дисфункція у чоловіків; зниження лібідо у жінок та чоловіків	Аменорея; збільшення грудей; галакторея у жінок; гінекомастія/збільшення грудей у чоловіків	Пріапізм¹²
Загальні розлади та особливості застосування
	Астенія, втомлюваність, набряки, пірексія¹⁰
Дослідження
Підвищення рівня пролактину в плазмі крові⁸	Підвищення рівня алкалінфосфатази¹⁰, підвищення КФК¹¹, підвищення рівня γ-глутамілтрансферази¹⁰, підвищення рівня сечової кислоти¹⁰	Підвищення загального білірубіну
Вагітність, післяродовий та перинатальний період
			Частота невідома. Синдром відміни у новонароджених

¹Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося у всіх категорій пацієнтів за ІМТ (індекс маси тіла). Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 47 днів) збільшення маси тіла на ≥7% спостерігалося дуже часто (22,2% випадків), ≥15% — часто (4,2% випадків), ≥25% — нечасто (0,8% випадків). У пацієнтів, які отримували тривалу терапію (принаймні протягом 48 тиж), збільшення маси тіла на ≥7; ≥15; ≥25% спостерігалося дуже часто (у 64,4; 31,7; 12,3% випадків відповідно).
²Середнє підвищення рівня ліпідів натще (загальний ХС, ЛПНЩ і тригліцериди) було більш значним у пацієнтів, у яких спочатку не виявляли ліпідної дисрегуляції.
³Виявлено у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (<5,17 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥6,2 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня загального ХС натще (≥6,2 ммоль/л).
⁴Відмічали у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (<5,56 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥7 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня глюкози натще (≥7 ммоль/л).
⁵Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (<1,69 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥2,26 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня тригліцеридів натще (≥2,26 ммоль/л).
⁶Під час клінічних досліджень частота виникнення паркінсонізму і дистонії у пацієнтів, які отримують лікування оланзапіном, була вищою, ніж у ході досліджень плацебо, але клінічно незначуще. Частота виникнення паркінсонізму, акатизії і дистонії у пацієнтів, які отримують лікування оланзапіном, була нижчою, ніж при застосуванні титрованих доз галоперидолу. Через відсутність інформації про наявність в анамнезі гострих або пізніх екстрапірамідальних рухових порушень не можна встановити, що оланзапін менше спричинює пізню дискінезію та/або інші пізні екстрапірамідальні синдроми.
⁷У разі різкого припинення терапії оланзапіном повідомлялося про гострі симптоми: підвищене потовиділення, безсоння, тремор, ажитацію, нудоту і блювання.
⁸У ході клінічних досліджень (до 12 тиж) визначено, що концентрація пролактину у плазмі крові перевищувала верхній ліміт норми у 30% пацієнтів, які застосовували оланзапін. У більшості пацієнтів таке підвищення було помірним і залишалося в межах значень у 2 рази нижче верхнього рівня норми.
⁹Побічні реакції визначено в результаті клінічних досліджень в інтегрованій базі даних оланзапіну.
¹⁰Оцінка виміряних значень визначена в результаті клінічних досліджень в інтегрованій базі даних оланзапіну.
¹¹Побічні реакції визначено зі спонтанних постмаркетингових звітів з періодичністю, що встановлена на основі інтегрованої бази даних оланзапіну.
¹²Побічні реакції визначено зі спонтанних постмаркетингових звітів з періодичністю, що оцінена з використанням довірчого інтервалу у верхньому ліміті норми (95%) основи інтегрованої бази даних оланзапіну.
Вплив при довготривалому застосуванні (не менше 48 тиж). Частка пацієнтів, у яких відзначалися побічні реакції у вигляді клінічно суттєвого підвищення маси тіла, зміни рівня глюкози, загального ХС/ЛПНЩ/ЛПВЩ або тригліцеридів, постійно збільшувалася. У дорослих пацієнтів, які закінчили 9–12-місячний курс терапії, темпи підвищення рівня глюкози в крові натще уповільнилися приблизно після 6 міс лікування.
Побічні дії для окремих груп пацієнтів. У ході клінічних досліджень у пацієнтів літнього віку із деменцією терапія оланзапіном була пов’язана з підвищеним рівнем летальних випадків та цереброваскулярними побічними реакціями порівняно з такими у групі плацебо. Дуже поширеними небажаними ефектами, пов’язаним із застосуванням оланзапіну, у даної групи пацієнтів були порушення ходи та падіння. Часто спостерігалися пневмонія, підвищення температури тіла, летаргія, еритема, зорові галюцинації та нетримання сечі.
У ході клінічних досліджень серед пацієнтів з медикаментозно індукованим (агоніст допаміну) психозом, пов’язаним із хворобою Паркінсона, збільшення вираженості паркінсонівської симптоматики та галюцинації відзначалося дуже часто, частіше, ніж у групі плацебо.
У ході одного клінічного дослідження у пацієнтів із біполярною манією в результаті застосування оланзапіну у комбінації з вальпроатом спостерігалася нейтропенія 4,1%; можливою причиною може бути підвищення рівня вальпроату у плазмі крові.
У результаті застосування оланзапіну з літієм або вальпроатом спостерігалися (≥10%) тремор, сухість у роті, збільшення маси тіла, підвищення апетиту. Також повідомлялося про порушення мовлення. Під час терапії оланзапіном у комбінації з літієм або дивалпроексом спостерігалося збільшення маси тіла ≥7% від ІМТ у 17,4% пацієнтів під час інтенсивної терапії (до 6 тиж). Довготривале лікування оланзапіном (до 12 тиж) для попередження рецидивів у пацієнтів з біполярними розладами було пов’язане з підвищенням маси тіла ≥7% від ІМТ у 39,9% пацієнтів.
Діти. Оланзапін не показаний для лікування дітей та підлітків (віком до 18 років). Клінічні дослідження, у яких порівнювали застосування оланзапіну у підлітків та дорослих, не проводилися.
Нижче подано побічні реакції, що відмічалися частіше у підлітків (віком 13–17 років), ніж у дорослих, або побічні реакції, що були виявлені тільки під час короткотривалих клінічних досліджень у підлітків. Клінічно значуще збільшення маси тіла (≥7%) частіше спостерігалося у підлітків порівняно з дорослими. Під час довготривалого лікування (не менше 24 тиж) клінічно значуще збільшення маси тіла було вищим, ніж під час короткотривалого лікування.
Частоту побічних реакцій, зазначених нижче, визначають таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10).
Порушення обміну речовин та розлади травлення: дуже часто — збільшення маси тіла¹³, підвищення рівня тригліцеридів¹⁴, підвищення апетиту; часто — підвищення рівня холестерину¹⁵.
Порушення з боку нервової системи: дуже часто — седація (у тому числі гіперсомнія, млявість, сонливість).
Порушення з боку ШКТ: часто — сухість у роті.
Порушення з боку гепатобіліарної системи: дуже часто — підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАТ та АсАТ).
Дослідження: дуже часто — зниження рівня загального білірубіну, підвищення рівня гаммаглутамілтрансферази, підвищення рівня пролактину в плазмі крові¹⁶.
¹³Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 22 дні) збільшення маси тіла на ≥7% спостерігалося дуже часто (40,6% випадків), ≥15% — часто (7,1% випадків) та ≥25% (2,5% випадків). Під час довготривалого лікування (не менше 24 тиж) у 89,4% пацієнтів виявлено збільшення маси тіла на ≥7%, у 55,3% — на ≥15% та у 29,1% — на ≥25%.
¹⁴Виявлено у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (<1,016 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥1,467 ммоль/л), та різке підвищення рівня ТГ натще з початкового рівня (≥1,016–<1,467 ммоль/л) до високого рівня (≥1,467 ммоль/л).
¹⁵Відмічено у пацієнтів з нормальним початковим рівнем ХС натще з початкового (<4,39 ммоль/л) до високого рівня (≥5,17 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня загального ХС натще з початкового (≥4,39–<5,17 ммоль/л) до високого рівня (≥5,17 ммоль/л).
¹⁶У 47,4% підлітків виявлено підвищення рівня пролактину в плазмі крові.
Інші побічні реакції, що спостерігалися в ході клінічних досліджень перорального застосування оланзапіну
Порушення з боку нервової системи: нечасто (≥0,1%) — атаксія, дизартрія.
Дуже рідко повідомлялося про синдром відміни (включаючи діарею, нудоту, блювання).
Із постмаркетингового досвіду повідомлялося про нижчезазначені побічні явища
Порушення з боку гепатобіліарної системи: дуже рідко (<0,01%) — жовтяниця.
Порушення з боку шкіри та її похідних: рідко (<0,1% и >0,01%) — висип.
Зміни з боку імунної системи: алергічні реакції, включаючи: дуже рідко (<0,01%) — анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк (<0,01%), кропив’янка або свербіж.
Інші основні небажані явища і частота їх виникнення, характерні для пацієнтів з біполярною манією, які отримують оланзапін у комбінації з літієм чи вальпроатом. Дуже часто повідомлялося про тремор (>10%). Про порушення мовлення повідомлялося часто (>1% та <10%).
Інші основні небажані явища і частота їх виникнення, характерні для пацієнтів з індукованим лікарським засобом (агоністом допаміну) психозом, пов’язаним з хворобою Паркінсона. Дуже часто повідомлялося про галюцинації (>10%).
Інші основні небажані явища і частота їх виникнення, характерні для літніх пацієнтів з психозом на тлі деменції. Дуже часто повідомлялося про порушення ходи (>10%).

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

під час лікування антипсихотичними засобами поліпшення пригніченого стану пацієнту може зайняти від кількох днів до кількох тижнів. Протягом цього періоду необхідний ретельний моніторинг пацієнтів.
Психоз, пов’язаний із деменцією та/або розладами поведінки. Оланзапін не призначений для лікування психозів, пов’язаних з деменцією та/або порушенням поведінки, а також не рекомендується для застосування у даних пацієнтів у зв’язку з підвищенням летальності та ризику цереброваскулярних випадків. У ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 6–12 тиж) за участю пацієнтів літнього віку (середній вік 78 років) із психозами, пов’язаними з деменцією та/або порушенням поведінки, кількість летальних випадків була у 2 рази більша у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з плацебо (3,5% проти 1,5% відповідно). Висока летальність не була пов’язана з величиною застосовуваних доз оланзапіну (середня добова доза становить 4,4 мг) або тривалістю лікування. Фактори ризику, які можуть спричинити підвищення летальності, включають вік від 65 років, дисфагію, заспокоєння, недоїдання та зневоднення, легеневі стани (пневмонія з або без аспірації), супутнє застосування бензодіазепінів. Проте смертність була вищою при терапії оланзапіном, ніж при прийомі плацебо, незалежно від факторів ризику.
У ході клінічних досліджень спостерігалися випадки цереброваскулярних побічних реакцій (інсульт, транзиторний ішемічний інсульт), у тому числі з летальним наслідком. Кількість цереброваскулярних побічних реакцій була у 3 рази більшою у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно із плацебо (1,3% проти 0,4% відповідно). Усі пацієнти, які приймали оланзапін або плацебо і в яких спостерігалися цереброваскулярні побічні реакції, мали фактори ризику. Вік від 75 років та судинний/змішаний тип деменції були ідентифіковані як фактори ризику цереброваскулярних побічних реакцій при терапії оланзапіном. Ефективність оланзапіну не була встановлена в ході даних досліджень.
Хвороба Паркінсона. Не рекомендоване застосування оланзапіну в терапії психозів, що асоційовані з агоністами допаміну. Не рекомендоване супутнє застосування оланзапіну та протипаркінсонічних лікарських засобів пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією. У ході клінічних досліджень дуже часто спостерігалося погіршення симптоматики хвороби Паркінсона та галюцинацій, частіше, ніж при прийомі плацебо; при лікуванні психотичних симптомів терапія оланзапіном не була більш ефективною порівняно із застосуванням плацебо. З самого початку цих досліджень від пацієнтів вимагалося постійне застосовування найнижчої ефективної дози антипаркінсонічних лікарських засобів (агоністів допаміну), а також застосовування тих самих антипаркінсонічних лікарських засобів і доз протягом усього дослідження. Терапію оланзапіном було розпочато з дози 2,5 мг/добу, яку підвищували шляхом титрування до максимального показника 15 мг/добу.
Нейролептичний злоякісний синдром (НЗС). НЗС — це потенційно летальний симптомокомплекс, описаний у зв’язку з антипсихотичними препаратами. Рідко повідомлялося про випадки НЗС, пов’язані із застосуванням оланзапіну. Клінічними проявами НЗС є гіперпірексія, м’язова ригідність, втрата свідомості та симптоми серцевої нестабільності (нерегулярний пульс або артеріальний тиск, тахікардія, підвищене потовиділення та серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати підвищений рівень креатинінфосфокінази, міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Клінічний прояв НЗС або наявність гіпертермії без клінічного прояву НЗС потребують негайної відміни всіх антипсихотичних засобів, включаючи оланзапін.
Гіперглікемія і цукровий діабет. Нечасто повідомлялося про гіперглікемію та/або розвиток цукрового діабету або погіршення перебігу вже існуючого, асоційованого з кетоацидозом або діабетичною комою, а також про летальні випадки. У деяких випадках повідомлялося про попереднє збільшення маси тіла, що могло бути фактором ризику.
Рекомендовано проводити відповідний клінічний моніторинг пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів з факторами ризику розвитку цукрового діабету, зокрема вимірювати рівень глюкози у крові на початку лікування, через 12 тиж, а також щорічно у подальшому. Пацієнти, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи оланзапін, повинні бути під наглядом для виявлення симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість). У пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів з факторами ризику розвитку цукрового діабету необхідно регулярно перевіряти рівень глюкози в крові. Необхідно контролювати масу тіла, наприклад на початку лікування, через 4; 8 та 12 тиж, а також 1 раз на квартал у подальшому.
Антихолінергічна активність. У ході клінічних досліджень виявлено низьку частоту антихолінергічних явищ. Однак через обмеженість клінічного досвіду застосування оланзапіну у пацієнтів із супутніми захворюваннями слід бути обережними при призначенні препарату пацієнтам із гіпертрофією передміхурової залози, паралітичною кишковою непрохідністю або подібними станами.
Показники печінкової функції. При застосуванні оланзапіну часто відмічали транзиторне асимптоматичне підвищення рівня печінкових трансаміназ АлАТ та АсАТ, особливо на початку лікування. Пацієнтам із підвищеним рівнем АлАТ та/чи АсАТ, ознаками та симптомами порушення діяльності печінки, станами, пов’язаними з печінковою недостатністю, а також пацієнтам, які приймають потенційно гепатотоксичні препарати, Еголанзу призначають з обережністю. При виявленні гепатиту (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне чи змішане ураження печінки) оланзапін необхідно відмінити.
Нейтропенія. Оланзапін необхідно призначати з обережністю при низькому рівні лейкоцитів та/або нейтрофілів з будь-якої причини, пацієнтам, які отримують лікування препаратами, що можуть спричинити нейтропенію, пацієнтам, які мають в анамнезі медикаментозне пригнічення/токсичне ураження кісткового мозку, пацієнтам із пригніченням кісткового мозку, спричиненим супутніми захворюваннями, опроміненням чи хіміотерапією, та пацієнтам із гіпереозинофілією та мієлопроліферативним захворюванням. Нейтропенія є частим побічним ефектом при одночасному застосуванні вальпроату та оланзапіну.
Припинення терапії. При різкому припиненні терапії дуже рідко (≥0,01% та 0,1%) повідомлялося про гострі симптоми, зокрема про підвищене потовиділення, безсоння, тремор, роздратованість, нудоту або блювання.
Q–T-інтервал. У ході клінічних досліджень оланзапін не спричинював довготривалої пролонгації абсолютних інтервалів Q–T та Q–Tс. Однак, як і при лікуванні іншими антипсихотичними засобами, призначати оланзапін у комбінації з препаратами, які можуть спричинити пролонгацію інтервалу Q–Tс, слід з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку, пацієнтам із вродженим синдромом пролонгації інтервалу Q–T, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією чи гіпомагнезіємією.
Тромбоемболія. Нечасто повідомлялося про тимчасовий зв’язок між лікуванням оланзапіном та випадками розвитку венозної тромбоемболії (≥0,1%–<1%). Причинно-наслідковий зв’язок між лікуванням оланзапіном та розвитком венозної тромбоемболії не встановлено. Однак, беручи до уваги те, що у пацієнтів із шизофренією часто розвивається схильність до тромбоемболії, необхідно враховувати усі можливі фактори ризику, наприклад іммобілізацію пацієнта, та вживати всіх необхідних попереджувальних заходів.
Загальна дія на ЦНС. Враховуючи переважний вплив оланзапіну на ЦНС, необхідно проводити додаткові застережні заходи при прийомі оланзапіну в поєднанні з іншими препаратами центральної дії, включаючи вживання алкоголю.
Епілептичні напади. Оланзапін необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам з епілептичними нападами в анамнезі або пацієнтам, у яких наявні фактори, що знижують пороги нападів. Рідко повідомлялося про випадки епілептичних нападів при лікуванні оланзапіном. У більшості цих випадків пацієнти мали в анамнезі епілептичні напади або ризик їх виникнення був підвищений.
Пізня дискінезія. При прийомі оланзапіну спостерігалася статистично значущо більш низька частота виникнення дискінезії, спричиненої лікуванням. Через зростаючий ризик розвитку пізньої дискінезії при тривалому прийомі антипсихотичних препаратів необхідне узгоджене зниження дози або повна відміна препарату при появі у пацієнта симптомів пізньої дискінезії. З часом ці симптоми можуть посилюватися або навіть з’являтися після припинення лікування.
Ортостатична гіпотензія. Нечасто повідомлялося про випадки ортостатичної гіпотензії у пацієнтів літнього віку. Як і при лікуванні іншими антипсихотичними лікувальними засобами, під час застосування оланзапіну рекомендується періодичне вимірювання АТ пацієнтам віком від 65 років.
Раптова зупинка серця. Повідомлялося про випадки раптової зупинки серця. Ризик раптової зупинки серця у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, підвищувався майже вдвічі порівняно з пацієнтами, які не застосовували антипсихотичні препарати. Ризик при застосуванні оланзапіну відповідає такому при застосуванні атипових антипсихотичних засобів, що були включені до об’єднаного аналізу.
Лактоза. Таблетки Еголанза містять лактозу, тому їх не можна призначати хворим, які мають спадкову непереносимість лактози, дефіцит лактази (The Lapp lactose deficiency) або синдром глюкозо-галактазної мальабсорбції.
Допамінергічний антагонізм. Оланзапін in vitro виявляє антагонізм до допаміну та теоретично може протидіяти ефектам леводопи та агоністам допаміну, як і інші антипсихотичні засоби.
Глюкоза. Оланзапін спричиняє більші зміни рівня глюкози порівняно з плацебо. Різниця у змінах значень між оланзапіном та плацебо була більшою у пацієнтів із симптомами дисрегуляції глюкози в анамнезі (включаючи пацієнтів з цукровим діабетом або з проявами гіперглікемії). У цих пацієнтів спостерігалося значне підвищення HbA1с порівняно з групою плацебо.
Відсоткове співвідношення пацієнтів, у яких змінився рівень глюкози з нормального або граничного до високого, постійно збільшувалося.
В аналізах пацієнтів, які пройшли 9–12-місячну терапію оланзапіном, підвищений рівень глюкози у крові знижувався через 6 міс.
Зміни рівня ліпідів. Небажані зміни рівнів ліпідів можуть спостерігатися у пацієнтів, які лікуються оланзапіном. Зміни рівня ліпідів слід лікувати належним чином у пацієнтів із дисліпідемією та з факторами ризику розвитку порушень обміну ліпідів. У пацієнтів, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи оланзапін, необхідно регулярно перевіряти рівні ліпідів у крові, наприклад на початку лікування, через 12 тиж, а також кожні 5 років у подальшому.
У пацієнтів, які приймали оланзапін, спостерігалося підвищення рівня загального ХС, ЛПНЩ і тригліцеридів порівняно з групою плацебо.
Значне підвищення рівня ліпідів (загального ХС, ЛПНЩ, тригліцеридів) відмічали частіше у пацієнтів без порушення обміну ліпідів в анамнезі.
Не виявлено статистично підтверджених відмінностей підвищення ЛПВЩ між пацієнтами, які приймали оланзапін, та пацієнтами, які приймали плацебо.
Кількісне співвідношення пацієнтів, у яких змінився рівень загального ХС, ЛПНЩ або тригліцеридів з нормального або граничного рівня до високого або змінився рівень ЛПВЩ з нормального або граничного до низького, було більшим у ході довготривалих досліджень (не менше 48 тиж) порівняно з таким при короткотермінових дослідженнях. У пацієнтів, які пройшли 12-місячну терапію, рівень загального ХС не зростав після 4–6 міс.
Суїцид. Можливість спроб суїциду притаманна як для пацієнтів із шизофренією, так і для пацієнтів з біполярним розладом I типу, у зв’язку з чим потрібно ретельно спостерігати пацієнтів, які знаходяться в зоні високого ризику та отримують терапію оланзапіном. З метою зниження імовірності передозування у пацієнтів слід виписувати оланзапін у таблетках малими кількостями, які необхідні для забезпечення належного лікувального ефекту.
Маса тіла. Перед початком терапії оланзапіном слід враховувати потенційні наслідки підвищення маси тіла пацієнта. Пацієнти, які отримують лікування оланзапіном, повинні контролювати масу тіла.
Монотерапія оланзапіном дорослих. У пацієнтів, які отримували терапію оланзапіном, відмічали збільшення маси тіла у середньому на 2,6 кг порівняно із зменшенням маси тіла в середньому на 0,3 кг у групі плацебо при медіані застосування 6 тиж; у 22,2% пацієнтів, які отримували терапію оланзапіном, відмічали збільшення маси тіла не менше ніж на 7% маси на початку лікування порівняно з 3% пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 8 тиж; у 4,2% пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла принаймні на 15% маси на початку лікування порівняно з 0,3% пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 12 тиж. Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося у всіх категорій пацієнтів за ІМТ (індекс маси тіла). Припинення терапії через збільшення маси тіла відзначалося у 0,2% пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, порівняно з 0% пацієнтів з групи плацебо.
У ході довготривалих клінічних досліджень (не менше 48 тиж) середнє збільшення маси тіла у пацієнтів становило 5,6 кг (при медіані застосування 573 дні; N=2021). Кількість пацієнтів, у яких спостерігалося збільшення маси тіла не менше ніж на 7; 15 або 25% початкової маси, при довготривалому застосуванні оланзапіну становила 64; 32 та 12% відповідно. Припинення терапії через збільшення маси тіла відзначалося у 0,4% пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном протягом не менше ніж 48 тиж.
Дисфагія. Порушення езофагеальної моторики та задишка були асоційовані з прийомом антипсихотичних засобів. Аспіраційна пневмонія була частою причиною захворюваності та летальності у пацієнтів із хворобою Альцгеймера. Оланзапін не схвалений для лікування пацієнтів із хворобою Альцгеймера.
Регуляція температури тіла. Порушення здатності тіла знижувати свою температуру спостерігалося у зв’язку із антипсихотичними засобами. Рекомендовано зважати на цей факт при призначенні оланзапіну пацієнтам, які знаходяться в умовах, що можуть призвести до підвищення температури тіла, таких як посилені тренування, перебування в умовах екстремальних температур, супутнє застосування засобів з антихолінергічною активністю або стан дегідратації.
Застосування у пацієнтів із супутніми захворюваннями. Клінічний досвід застосування оланзапіну у пацієнтів з певними захворюваннями обмежений. Оланзапін посилює in vitro афінність до мускаринових рецепторів. У ході премаркетингових клінічних досліджень оланзапіну його застосування було асоційоване із запорами, відчуттям сухості в роті, тахікардією та іншими побічними явищами, що, можливо, пов’язані з холінергічним антагонізмом. Подібні побічні реакції нечасто вимагали припинення терапії оланзапіном, але необхідно з обережністю застосовувати оланзапін пацієнтам із клінічно значущою гіпертрофією передміхурової залози, вузькокутовою глаукомою, паралітичною непрохідністю кишечнику в анамнезі або зі спорідненими станами, які спричинені холінергічним антагонізмом та можуть погіршуватися за наявності оланзапіну. У ході 5 плацебо-контрольованих досліджень оланзапіну у пацієнтів літнього віку з психозом, пов’язаним з деменцією (n=1184), повідомлялося про такі побічні реакції, пов’язані з терапією, з частотою виникнення не менше 2% та зі значущо більш високою частотою виникнення порівняно з пацієнтами групи плацебо: падіння, сонливість, периферичні набряки, порушення ходи, нетримання сечі, летаргія, збільшення маси тіла, астенія, пірексія, пневмонія, відчуття сухості в роті та зорові галюцинації. Рівень припинення терапії через побічні явища був вищий у групі, яка отримувала оланзапін, порівняно з плацебо (13% порівняно з 7% відповідно). У пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією, які отримують оланзапін, вищий рівень летальних випадків. Оланзапін не показаний для лікування пацієнтів літнього віку з психозом, пов’язаним з деменцією. Оланзапін не застосовували в достатній кількості випадків пацієнтам з нещодавнім інфарктом міокарда або нестабільним серцевим захворюванням. Слід з обережністю застосовувати оланзапін для лікування пацієнтів із серцевими захворюваннями через ризик виникнення ортостатичної гіпотензії.
Лабораторні дослідження. Рекомендується контролювати глюкозу натще та ліпідний профіль на початку лікування та періодично під час лікування.
Гіперпролактинемія. Як і інші засоби з властивостями антагоністів дофамінових рецепторів D2, оланзапін підвищує в крові рівні пролактину, і це підвищення зберігається при тривалому застосуванні. Гіперпролактинемія може пригнічувати гіпоталамічний гормон GnRH, результатом чого є зниження секреції пітуїтарного гонадотропіну. Це, у свою чергу, може інгібувати репродуктивну функцію шляхом порушення гонадного сперматогенезу як у чоловіків, так і у жінок. Повідомлялося про галакторею, аменорею, гінекомастію та імпотенцію у пацієнтів, які отримували препарати, що підвищували рівень пролактину. Довготривала гіперпролактинемія, асоційована з гіпогонадизмом, може призвести до зниження щільності кісток як у чоловіків, так і у жінок.
Додаткові дослідження/лабораторні дані. У ході деяких досліджень на тваринах спостерігалася нейтропенія, асоційована з прийомом інших психотропних компонентів, та лейкопенія, асоційована із прийомом оланзапіну. Не виявлено ознак ризику виникнення клінічно значущої нейтропенії, пов’язаної з лікуванням оланзапіном, у премаркетинговій базі даних оланзапіну.
Постмаркетингові звіти. Звіти про побічні реакції з моменту виходу оланзапіну на ринок, які були тимчасово пов’язані (але не обов’язково спричинені) з терапією оланзапіном, включали нейтропенію.
Токсикологічні дослідження на тваринах. Під час досліджень оланзапіну на тваринах основними гематологічними результатами були зворотна периферична цитопенія в окремих особин собак при дозуванні 10 мг/кг (у 17 разів вища доза за максимальну рекомендовану денну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла), дозозалежне зниження кількості лімфоцитів і нейтрофілів у мишей і лімфопенія у щурів. У кількох собак, які отримували дози 10 мг/кг, розвинулася зворотна нейтропенія та/або зворотна гемолітична анемія у період 1–10 міс лікування. Дозозалежне зниження кількості лімфоцитів і нейтрофілів відзначалося в мишей, що отримували дозу 10 мг/кг (дорівнює дворазовій максимальній рекомендованій щоденній пероральній дозі для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) у ході досліджень тривалістю 3 міс. Неспецифічна лімфопенія, відповідно до зниження приросту маси тіла, спостерігалася у щурів, які отримували дозу 22,5 мг/кг (у 11 разів вища за максимальну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) протягом 3 міс або 16 мг/кг (у 8 разів вища за максимальну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) протягом 6 або 12 міс. Жодних доказів цитотоксичності для кісткового мозку не виявлено для жодного з вивчених видів. Клітини кісткового мозку були нормоцелюлярними або гіперцелюлярними, що свідчить про те, що зниження циркулюючих клітин крові було, імовірно, пов’язане з периферичними (не пов’язаними з кістковим мозком) факторами.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Відсутні адекватні й добре контрольовані дослідження дії оланзапіну на вагітних. Оскільки існуючий досвід лікування людей оланзапіном обмежений, його в період вагітності необхідно застосовувати тільки тоді, коли очікувані результати виправдовують можливий ризик для плода.
У новонароджених, матері яких приймали антипсихотичні лікарські засоби (включаючи оланзапін) протягом ІІІ триместру вагітності, існує ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні порушення та/або синдром відміни, симптоми яких можуть після народження змінюватися за силою та тривалістю. Повідомлялося про ажитацію, АГ, артеріальну гіпотензію, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або розлад харчування. Тому необхідно контролювати стан новонароджених.
При дослідженні здорових жінок, які годували груддю, оланзапін було виявлено у грудному молоці. Середня доза для немовляти (мг/кг) без ризику для нього оцінювалася як 1,8% материнської дози (мг/кг). Пацієнткам рекомендується не годувати немовлят груддю, якщо вони приймають оланзапін.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Досліджень впливу оланзапіну на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами не проводилося. Оскільки оланзапін може спричинити сонливість та запаморочення, пацієнтів слід попередити про небезпеку, пов’язану з експлуатацією машин, включаючи автотранспортні засоби.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

на метаболізм оланзапіну можуть впливати інгібітори чи індуктори ізоформ цитохрому Р450, особливо на активність CYP 1A2. Паління або застосування карбамазепіну підвищували метаболізм оланзапіну, що може призвести до зниження концентрації оланзапіну. Відомі інгібітори активності CYP 1A2 можуть знижувати кліренс оланзапіну. Інгібування метаболізму оланзапіну не відзначалося при застосуванні препарату з трициклічними антидепресантами (CYP 2D6), варфарином (CYP 2C19), теофіліном (CYP 1A2) або діазепамом (CYP 3A4, CYP 2C19). Не відзначено взаємодії оланзапіну при призначенні з літієм або біпериденом. Терапевтичний моніторинг рівнів вальпроату у плазмі крові не виявив необхідності в корекції дози вальпроату при супутньому призначенні з оланзапіном. При застосуванні етанолу разом з оланзапіном можливі додаткові фармакологічні впливи, такі як підвищена седація. Флуоксетин, разова доза антацидів, що містять алюміній та магній, або циметидину не впливали на пероральну біодоступність оланзапіну. Оланзапін може виявляти антагонізм до ефектів прямих та непрямих агоністів допаміну. Додаткове призначення активованого вугілля знижувало пероральну біодоступність оланзапіну на 50–60%, тому його не слід застосовувати протягом 2 год до і через 2 год після прийому оланзапіну. Флуоксамін, інгібітор CYP 1A2, знижує метаболізм оланзапіну. Це призводить до середнього зростання C_max після прийому флуоксаміну на 54% серед жінок, які не палять, та на 77% серед чоловіків, які палять. Середнє зростання AUC оланзапіну становить 52 та 108% відповідно. Для пацієнтів, які застосовують флуоксамін або будь-які інші інгібітори CYP 1A2, наприклад ципрофлоксацин, необхідно призначати знижені дози оланзапіну. Необхідно розглянути можливість зниження дози оланзапіну, якщо ініційовано лікування інгібітором CYP 1A2.
Інгібітори CYP 2D6. Флуоксетин (60 мг на 1 прийом або 60 мг щоденно протягом 8 днів) спричиняє середнє зростання C_max оланзапіну на 16% та середнє зниження кліренсу оланзапіну на 16%. Значення впливу цих факторів мале порівняно із загальною індивідуальною змінюваністю, тому зміни дозування зазвичай не рекомендовані.
Супутнє застосування оланзапіну з антипаркінсонічними препаратами пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією не рекомендується.
Слід з обережністю призначати оланзапін з іншими препаратами з відомим ризиком збільшення інтервалу Q–Tc.
Потенційна здатність оланзапіну взаємодіяти з іншими лікарськими засобами
Антигіпертензивні засоби. Оланзапін через потенційну здатність спричиняти гіпотензію може посилювати ефекти певних антигіпертензивних засобів.
Леводопа та агоністи допаміну. Оланзапін може проявляти антагонізм до ефектів леводопи та агоністів допаміну.
Іміпрамін. Разові дози оланзапіну не впливають на фармакокінетику іміпраміну або його активного метаболіту дезипраміну.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

симптоми. Дуже поширені — тахікардія, ажитація/агресивність, дизартрія, різні екстрапірамідні симптоми та знижений рівень свідомості, можлива кома.
Іншими значними ускладненнями передозування є делірій, судоми, кома, можливість розвитку НЗС, пригнічення дихання, аспірація, артеріальна гіпертензія або гіпотензія, серцева аритмія (<2% випадків передозування) та кардіопульмональний шок. Летальні наслідки відзначалися при гострому передозуванні на рівні 450 мг, але були й випадки виживання після гострого передозування після прийому 2 г.
Лікування. Специфічний антидот оланзапіну відсутній. Не рекомендуються препарати, що спричиняють блювання. Рекомендовано стандартні процедури при передозуванні (наприклад промивання шлунка, прийом активованого вугілля). Було виявлено, що супутній прийом активованого вугілля знижує біодоступність оланзапіну при пероральному прийомі на 50–60%.
Відповідно до клінічних проявів слід провести симптоматичне лікування та моніторинг життєво важливих функцій, включаючи лікування артеріальної гіпотензії та циркуляторної недостатності, а також підтримання дихання. Не слід застосовувати епінефрин, допамін та інші симпатоміметики з дією, характерною для бета-агоністів, оскільки бета-стимуляція може посилити прояви артеріальної гіпотензії. Для виявлення можливих аритмій необхідний моніторинг серцево-судинної системи. Ретельний медичний нагляд та моніторинг має тривати до повного одужання пацієнта.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

при температурі не вище 30 °С.

Еголанза таблетки, вкриті плівковою оболонкою 5 мг,таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг,таблетки, вкриті плівковою оболонкою 15 мг, Egis (Угорщина)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕГОЛАНЗА

(EGOLANZA^®)

Склад

діюча речовина: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг або 10 мг, або 15 мг, або 20 мг оланзапіну (що еквівалентно 7,03 мг або 14,06 мг, або 21,09 мг, або 28,12 мг оланзапіну дигідрохлориду тригідрату відповідно);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза), кросповідон, магнію стеарат;

склад оболонки: оpadry Y-1–7000 білий (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400), гіпромелоза, хіноліновий жовтий (Е 104).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

5 мг: жовтого кольору, продовгуваті, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, без або майже без запаху, з рискою з одного боку, з гравіруванням стилізованої літери «Е» та цифрою «402» з іншого боку;

10 мг: жовтого кольору, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, без або майже без запаху, з гравіруванням стилізованої літери «Е» та цифрою «404» з одного боку;

15 мг: жовтого кольору, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, без або майже без запаху, з гравіруванням стилізованої літери «Е» та цифрою «405» з одного боку;

20 мг: жовтого кольору, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням стилізованої літери «Е» та цифрою «406» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Антипсихотичні засоби. Код АТХ N05A H03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Оланзапін є антипсихотичним, антиманіакальним лікарським засобом, стабілізує настрій, із широким спектром фармакологічної дії, зумовленим впливом на різні рецептори.

У доклінічних дослідженнях виявлена спорідненість оланазпіну з деякими рецепторами (Ki; <100 nM) — серотоніну 5НТ_2А/2С, 5-НТ₃, 5-НТ₆; допаміну D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; холінергічними мускариновими рецепторами М1-М5; адренергічним рецептором α₁ та гістаміновим рецептором Н₁.

У процесі досліджень поведінки тварин, яким вводили оланзапін, виявлено антагонізм оланзапіну як до серотонінових рецепторів 5НТ, так і до допамінових і холінергічних рецепторів. Оланзапін має вищий рівень зв’язування з рецепторами серотоніну 5НТ₂, ніж з рецепторами допаміну D₂, у моделях як in vitro, так і in vivo. Електрофізіологічні дослідження показали, що оланзапін селективно зменшує збудливість мезолімбічних (А10) допамінергічних нейронів, виявляючи при цьому незначний вплив на стріарні (А9) шляхи, пов’язані з моторною функцією. Оланзапін гальмує умовний рефлекс уникнення, що свідчить про його антипсихотичну активність при прийомі в дозах, менших, ніж дози, що спричиняють каталепсію, яка є ознакою побічних моторних ефектів. На відміну від деяких інших антипсихотичних лікарських засобів, оланзапін посилює реакції на подразники при проведенні анксіолітичного тесту.

При одноразовому пероральному прийомі 10 мг оланзапіну у процесі позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) за участі здорових добровольців з’ясовано, що оланзапін мав більший рівень зв’язування з рецепторами 5НТ_2А, ніж з допаміновими рецепторами D₂. Крім того, у результаті аналізу зображень, отриманих під час досліджень пацієнтів, хворих на шизофренію, методом однофотонної емісійної комп’ютерної томографії (ОФЕКТ), з’ясувалося, що чутливі до оланзапіну пацієнти виявляли менший рівень зв’язування зі стріарними D₂-рецепторами, ніж інші антипсихотичні та рисперидончутливі пацієнти порівняно з клозапінчутливими пацієнтами.

Клінічна ефективність

Під час двох із двох плацебо-контрольованих і двох із трьох порівняльно-контрольованих досліджень за участі понад 2900 хворих на шизофренію з позитивними і негативними симптомами оланзапін показав статистично достовірні дані поліпшення як негативних, так і позитивних симптомів.

У процесі міжнародних подвійних сліпих порівняльних досліджень за участю 1481 хворих на шизофренію, шизоафективність та з асоційованими з цими хворобами розладами з різним ступенем порушень, що пов’язані з депресивними симптомами (16,6 пункта за шкалою Монтгомері-Асберга для оцінки депресії), проспективне вторинне дослідження від початку до кінця оцінки змін настрою встановило статистично значуще покращення (р = 0,001) після лікування оланзапіном (-6,0) порівняно з таким при лікуванні галоперидолом (-3,1).

У пацієнтів з маніакальними або змішаними епізодами при біполярному розладі оланзапін продемонстрував високу ефективність у зниженні маніакальних симптомів протягом 3 тижнів порівняно з плацебо та вальпроатом натрію (дивалпроекс). Оланзапін також показав порівнянну ефективність результатів з галоперидолом у перерахуванні на частку пацієнтів із симптоматичною стадією ремісії, починаючи з манії та депресії на 6 і 12 тижнях лікування. У процесі дослідження під час супутнього лікування літієм або вальпроатом протягом 2 тижнів з додаванням оланзапіну в дозі 10 мг встановлено значне зниження симптомів манії порівняно з таким при монотерапії літієм або вальпроатом після 6 тижнів лікування.

У процесі 12-місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії за допомогою оланзапіну і в подальшому були рандомізовані у групи прийому оланзапіну або плацебо, оланзапін продемонстрував статистично значущу перевагу порівняно з плацебо в кінцевій точці критерію оцінки рецидиву біполярного розладу. Оланзапін також показав статистично значущі переваги над плацебо в рамках запобігання рецидиву манії або рецидиву депресії.

У процесі наступного 12-місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії у результаті супутнього лікування оланзапіном та літієм і згодом були рандомізовані у групи прийому оланзапіну або літію окремо, оланзапін не мав статистично значущої переваги над літієм у кінцевій точці критерію оцінки рецидиву біполярного розладу (оланзапін 30%, літій 38,3%, р = 0,055).

У процесі 18-місячного дослідження під час супутнього лікування маніакальних або змішаних епізодів стан пацієнтів стабілізували за допомогою оланзапіну, як стабілізатор настрою застосовували літій або вальпроат; довготривале супутнє лікування оланзапіном із літієм або вальпроатом не встановило статистично значущої переваги над монотерапією літієм або вальпроатом і відтермінування рецидивів біполярних розладів, визначених відповідно до синдромного (діагностичного) критерію.

Діти

Досвід застосування підліткам (віком від 13 до 17 років) обмежений, відповідно до отриманих даних щодо ефективності короткотривалого лікування шизофренії (6 тижнів) та манії, пов’язаної з біполярними розладами (3 тижні), з участю менше ніж 200 підлітків. Початкова доза оланзапіну становила 2,5 мг та досягала 20 мг/добу. Під час лікування оланзапіном маса тіла у підлітків значно збільшилася порівняно з дорослими. У підлітків спостерігалося підвищення рівнів загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів та пролактину порівняно з дорослими (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Дані щодо підтримання ефекту лікування та довготривалих досліджень, одержані з відкритих неконтрольованих клінічних досліджень, обмежені (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Оланзапін добре всмоктується після перорального прийому, максимальна концентрація його у плазмі крові досягається через 5–8 годин. Вживання їжі не впливає на всмоктування оланзапіну. Абсолютна біодоступність пероральної форми прийому оланзапіну порівняно з внутрішньовенною не встановлена.

Розподіл

Рівень зв’язування оланзапіну з протеїнами плазми крові становив приблизно 93% для концентрації у межах від 7 до 1000 нг/мл. Оланзапін зв’язується переважно з альбуміном і a₁-кислим глікопротеїном.

Біотрансформація

Оланзапін метаболізується у печінці шляхом кон’югації та окиснення. Основним циркулюючим метаболітом є 10-N-глюкуронід, який не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Цитохроми P450-CYP1A2 і P450-CYP2D6 сприяють утворенню метаболітів N-дезметилу та 2-гідроксиметилу, які виявляють значно меншу фармакологічну активність in vivo, ніж оланзапін, у процесі досліджень на тваринах. Переважаюча фармакологічна активність зумовлена первинним оланзапіном.

Виведення

Після перорального застосування середній період напіввиведення у здорових добровольців коливався залежно від віку та статі.

У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 років), порівняно з молодшими за віком добровольцями, середній період напіввиведення був триваліший (51,8 проти 33,8 години), а кліренс препарату був знижений (17,5 проти 18,2 л/годину). Фармакокінетичні коливання, що спостерігалися у пацієнтів літнього віку, знаходилися у межах діапазону, визначеного для молодших осіб. У 44 хворих віком від 65 років, хворих на шизофренію, дози від 5 до 20 мг на добу не впливали на характер побічних реакцій.

У жінок, порівняно з чоловіками, середній період напіввиведення був триваліший (36,7 проти 32,3 години), а кліренс у плазмі крові був знижений (18,9 проти 27,3 л/годину). Однак оланзапін (5–20 мг) продемонстрував аналогічний профіль безпеки як у жінок (n = 467), так і у чоловіків (n = 869).

Пацієнти з нирковою недостатністю

У пацієнтів із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <10 мл/хв), порівняно зі здоровими добровольцями, була відсутня істотна різниця у середньому періоді напіввиведення (37,7 проти 32,4 години) та кліренсі препарату (21,2 проти 25,0 л/годину). Аналіз масового балансу показав, що приблизно 57% оланзапіну з радіоактивною міткою були наявні у сечі, головним чином у вигляді метаболітів.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У процесі дослідження впливу печінкової недостатності з участю 6 пацієнтів з клінічно значущим цирозом (клас A (n = 5) та B (n = 1) за шкалою Чайлда-П’ю) було виявлено незначний вплив на фармакокінетику перорально введеного оланзапіну (одноразова доза становить 2,5–7,5 мг). Пацієнти з легкими та помірними порушеннями функції печінки мали дещо підвищений системний кліренс та більш швидкий період виведення порівняно з пацієнтами, у яких не було порушення функції печінки (n = 3). Серед пацієнтів із цирозом було більше курців (4/6; 67%), ніж серед пацієнтів без порушення функції печінки (0/3; 0%).

Пацієнти, які палять

В осіб, які не палять, порівняно з особами, які мають звичку палити (чоловіки і жінки), середній період напіввиведення подовжувався (38,6 проти 30,4 години), а кліренс у плазмі крові був знижений (18,6 проти 27,7 л/годину).

Кліренс оланзапіну у плазмі крові нижчий у осіб літнього віку порівняно з молодими, у жінок, порівняно з чоловіками, та в осіб, які не палять, порівняно з тими, хто має звичку палити. Проте ступінь впливу віку, статі або паління на кліренс оланзапіну у плазмі крові та період напіввиведення оланзапіну незначний, порівняно зі загальною мінливістю між індивідуумами.

У процесі досліджень за участю пацієнтів-європейців, пацієнтів японської та китайської національностей відмінностей у фармакокінетиці оланзапіну не виявлено.

Діти

Фармакокінетика оланзапіну у підлітків і дорослих подібна. У процесі клінічних досліджень середній вплив оланзапіну був приблизно на 27% вищий у підлітків. Демографічні відмінності між підлітками і дорослими включають нижчу середню масу тіла та меншу кількість курців серед пацієнтів підліткового віку. Такі фактори, імовірно, впливають на вищий середній ефект оланзапіну, що спостерігався у підлітків.

Клінічні характеристики

Показання

Оланзапін показаний для лікування шизофренії.

Оланзапін ефективний для підтримання досягнутого клінічного ефекту під час тривалої терапії у пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь на початкову терапію.

Оланзапін показаний для лікування маніакальних епізодів помірного та тяжкого ступеня.

Оланзапін показаний для профілактики повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами, у яких було отримано позитивну відповідь при лікуванні оланзапіном манії.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату; відомий ризик закритокутової глаукоми.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Відомо, що дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводили тільки з участю дорослих.

Взаємодії, що мають потенційний вплив на оланзапін

Оскільки оланзапін метаболізується ізоферментом CYP1A2, речовини, що специфічно інгібують або індукують цей ізофермент, можуть впливати на фармакокінетику оланзапіну.

Індуктори CYP1A2

Метаболізм оланзапіну може бути індукований палінням та застосуванням карбамазепіну, який призводить до зниження концентрації оланзапіну. Спостерігалося слабке або помірне підвищення кліренсу оланзапіну. Клінічні висновки обмежені, але рекомендується клінічний моніторинг та, якщо необхідно, збільшення дози оланзапіну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори CYP1A2

Флуоксамін, специфічний інгібітор CYP1A2, істотно знижує метаболізм оланзапіну. Це призводить до середнього зростання максимальної концентрації (C_max) після прийому флуоксаміну на 54% серед жінок, які не палять, та на 77% серед чоловіків, які палять. Середнє зростання площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) оланзапіну становить 52% та 108% відповідно. Для пацієнтів, які застосовують флуоксамін або будь-які інші інгібітори CYP1A2, наприклад ципрофлоксацин, необхідно призначати знижені дози оланзапіну. Необхідно розглянути можливість зниження дози оланзапіну, якщо ініційовано лікування інгібітором CYP1A2.

Зниження біодоступності

Застосування активованого вугілля знижувало пероральну біодоступність оланзапіну на 50–60% і повинно застосовуватися протягом 2 годин до прийому або 2 годин після прийому оланзапіну.

Флуоксетин (інгібітор CYР2D6), одноразова доза антацидів, що містять алюміній та магній, або циметидину істотно не впливали на фармакокінетику оланзапіну.

Потенційна здатність оланзапіну взаємодіяти з іншими лікарськими засобами

Оланзапін може виявляти антагонізм до ефектів прямих та непрямих агоністів допаміну.

Оланзапін не пригнічував основні CYР450-ізоферменти (наприклад, 1А2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким чином, не очікується ніяких особливих взаємодій, що підтверджено в дослідженнях in vivo, де не відзначалось інгібування метаболізму оланзапіну при застосуванні таких активних речовин: трициклічних антидепресантів (що представляють переважно шлях CYP2D6), варфарину (CYP2C9), теофіліну (CYP1A2) або діазепаму (CYP3A4, 2C19).

Не було відзначено взаємодії оланзапіну при застосуванні його з літієм або біпериденом.

Терапевтичний моніторинг рівня вальпроату в плазмі крові не виявив необхідності корекції дози вальпроату при супутньому застосуванні з оланзапіном.

Загальна активність щодо центральної нервової системи (ЦНС)

З обережністю слід застосовувати оланзапін пацієнтам, які приймають етанол або лікарські засоби, що можуть спричинити пригнічення ЦНС.

Супутнє застосування оланзапіну з антипаркінсонічними препаратами пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Інтервал QTc

Слід з обережністю призначати оланзапін з іншими препаратами з відомим ризиком підвищення інтервалу QTc (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування

Під час лікування антипсихотичними засобами поліпшення пригніченого стану пацієнта може зайняти від кількох днів до кількох тижнів. Протягом цього періоду необхідний ретельний моніторинг пацієнтів.

Психоз, пов’язаний з деменцією та/або розладами поведінки. Оланзапін не призначений для лікування психозів, пов’язаних з деменцією та/або порушеннями поведінки, а також не рекомендується для застосування даним пацієнтам у зв’язку з підвищенням летальності та ризику цереброваскулярних випадків. У ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 6–12 тижнів) за участі пацієнтів літнього віку (середній вік 78 років), які страждають на психози, пов’язані з деменцією та/або порушенням поведінки, кількість летальних випадків була у 2 рази вища у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з плацебо (3,5% проти 1,5% відповідно). Висока летальність не була пов’язана з величиною застосовуваних доз оланзапіну (середня добова доза становила 4,4 мг) або з тривалістю лікування. Фактори ризику, які можуть спричинити підвищення летальності, включають вік від 65 років, дисфагію, седацію, недоїдання та зневоднення, легеневі хвороби (пневмонія з або без аспірації), супутнє застосування бензодіазепінів. Проте випадки летальності були вищі при терапії оланзапіном, ніж при прийомі плацебо, незалежно від факторів ризику.

У процесі клінічних досліджень спостерігалися випадки цереброваскулярних побічних реакцій (наприклад, інсульт, транзиторний ішемічний інсульт), у тому числі з летальним наслідком. Кількість цереброваскулярних побічних реакцій була у 3 рази вища у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (1,3% проти 0,4% відповідно). Усі пацієнти, які приймали оланзапін або плацебо і у яких спостерігалися цереброваскулярні побічні реакції, мали фактори ризику. Вік від 75 років та судинний/змішаний тип деменції були ідентифіковані як фактори ризику цереброваскулярних побічних реакцій при терапії оланзапіном. Ефективність оланзапіну не була встановлена у ході даних досліджень.

Хвороба Паркінсона. Не рекомендовано застосування оланзапіну у терапії психозів, що асоційовані з агоністами допаміну в пацієнтів із хворобою Паркінсона. У процесі клінічних досліджень дуже часто спостерігалося погіршення симптоматики хвороби Паркінсона та галюцинацій, частіше, ніж при прийомі плацебо (див. розділ «Побічні реакції»); при лікуванні психотичних симптомів терапія оланзапіном не була більш ефективною порівняно із застосуванням плацебо. У цих дослідженнях від пацієнтів вимагалося постійне застосовування найменшої ефективної дози антипаркінсонічних лікарських засобів (агоністів допаміну), а також застосовування тих самих антипаркінсонічних лікарських засобів і доз протягом усього дослідження. Терапію оланзапіном було розпочато з дози 2,5 мг на добу, яку збільшували шляхом титрування до максимального дози 15 мг на добу.

Нейролептичний злоякісний синдром (НЗС). НЗС — це потенційно летальний симптомокомплекс, описаний у зв’язку з антипсихотичними препаратами. Рідко повідомлялося про випадки НЗС, пов’язані із застосуванням оланзапіну. Клінічними проявами НЗС є гіперпірексія, м’язова ригідність, втрата свідомості та симптоми серцевої нестабільності (нерегулярний пульс або артеріальний тиск, тахікардія, підвищене потовиділення та серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати підвищений рівень креатинінфосфокінази, міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Клінічний прояв НЗС або наявність гіпертермії без клінічного прояву НЗС потребує негайної відміни всіх антипсихотичних засобів, включаючи оланзапін.

Гіперглікемія і цукровий діабет. Нечасто повідомлялося про гіперглікемію та/або розвиток цукрового діабету або погіршення перебігу вже існуючого, асоційованого з кетоацидозом або діабетичною комою, а також про летальні випадки (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких випадках повідомлялося про попереднє підвищення маси тіла, що могло бути фактором ризику.

Рекомендовано проводити відповідний клінічний моніторинг пацієнтів із цукровим діабетом та пацієнтів із факторами ризику розвитку цукрового діабету, зокрема вимірювати рівень глюкози у крові на початку лікування, через 12 тижнів, а також щорічно у подальшому. Пацієнти, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи оланзапін, повинні бути під наглядом для виявлення симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість). Пацієнтів із цукровим діабетом та пацієнтів із факторами ризику розвитку діабету необхідно регулярно контролювати щодо погіршення рівня контролю глюкози. Слід регулярно контролювати масу тіла, наприклад на початку лікування, через 4 тижні, через 8 тижнів та через 12 тижнів, а також 1 раз на квартал у подальшому.

Зміни рівня ліпідів. Небажані зміни рівня ліпідів спостерігалися у пацієнтів, які отримували оланзапін у плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях (див. розділ «Побічні реакції»). Зміни рівня ліпідів слід корегувати належним чином у пацієнтів із дисліпідемією та у пацієнтів із факторами ризику розвитку порушень обміну ліпідів. Пацієнтам, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи оланзапін, необхідно регулярно контролювати рівень ліпідів у крові, наприклад на початку лікування, через 12 тижнів, а також кожні 5 років у подальшому.

Антихолінергічна активність. Попри виявлення антихолінергічної активності оланзапіну in vitro, у процесі клінічних досліджень доведено низьку частоту розвитку пов’язаних з нею антихолінергічних явищ. Однак через обмеженість клінічного досвіду застосування оланзапіну пацієнтам зі супутніми захворюваннями слід бути обережними при призначенні препарату пацієнтам із гіпертрофією простати, паралітичною кишковою непрохідністю або подібними станами.

Показники функції печінки. При застосуванні оланзапіну часто спостерігалися транзиторні асимптоматичні підйоми рівня печінкових трансаміназ АлАТ та АсАТ, особливо на початку лікування. Пацієнтам із підвищеним рівнем АлАТ та/або АсАТ, ознаками та симптомами порушення функції печінки, пацієнтам із попередньо існуючими станами, пов’язаними з печінковою недостатністю, а також пацієнтам, які приймають потенційно гепатотоксичні препарати, оланзапін призначають з обережністю. При виявленні гепатиту (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне або змішане ураження печінки) оланзапін необхідно відмінити.

Нейтропенія. Оланзапін необхідно з обережністю призначати при низькому рівні лейкоцитів та/або нейтрофілів з будь-якої причини, пацієнтам, які отримують лікування препаратами, що можуть спричинити нейтропенію, пацієнтам, які мають в анамнезі медикаментозне пригнічення/токсичне ураження кісткового мозку, пацієнтам із пригніченням кісткового мозку, спричиненим супутніми захворюваннями, опроміненням чи хіміотерапією, та пацієнтам із гіпереозинофілією та мієлопроліферативним захворюванням. Нейтропенія є частим побічним ефектом при сумісному застосуванні вальпроату та оланзапіну (див. розділ «Побічні реакції»).

Припинення терапії. При раптовому припиненні терапії дуже рідко (≥0,01% та 0,1%) повідомлялося про гострі симптоми, зокрема про надмірне потовиділення, безсоння, тремор, роздратованість, нудоту або блювання.

Інтервал QT.

У клінічних дослідженнях клінічно значуще подовження інтервалу QTc (корекція QT за Фрідеріком (QTcF) ≥ 500 мілісекунд (мсек) у будь-який час після початку терапії у пацієнтів із вихідним QTcF < 500 мсек до початку терапії) у пацієнтів, які лікувалися оланзапіном спостерігалося нечасто (від 0,1% до 1%). Порівняно з плацебо не виявлено значної різниці у частоті асоційованих кардіальних побічних реакцій. Однак, призначати оланзапін у комбінації з препаратами, які можуть спричинити пролонгацію інтервалу QTс, слід з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку, пацієнтам із вродженим синдромом пролонгації інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією або гіпомагнезіємією.

Тромбоемболія. Нечасто повідомлялося про тимчасовий зв’язок між лікуванням оланзапіном та випадками розвитку венозної тромбоемболії (≥ 0,1% — < 1%). Причинно-наслідковий зв’язок між лікуванням оланзапіном та розвитком венозної тромбоемболії не встановлено. Однак, беручи до уваги те, що у пацієнтів із шизофренією часто розвивається схильність до тромбоемболії, необхідно враховувати усі можливі фактори ризику, наприклад іммобілізацію пацієнта, та вживати всіх необхідних попереджувальних заходів.

Загальна дія на ЦНС. Враховуючи переважний вплив оланзапіну на ЦНС, необхідно проводити додаткові застережні заходи при прийомі оланзапіну в поєднанні з іншими препаратами центральної дії, включаючи вживання алкоголю. При дослідженнях in vitro з антагоністами допаміну виявлено, що оланзапін може антагоністично впливати на ефекти прямих та непрямих агоністів допаміну.

Епілептичні напади. Оланзапін необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам з епілептичними нападами в анамнезі або пацієнтам, у яких наявні фактори, що знижують судомний поріг. Нечасто повідомлялося про випадки епілептичних нападів при лікуванні оланзапіном. У більшості цих випадків пацієнти мали в анамнезі епілептичні напади або ризик їх виникнення був підвищений.

Пізня дискінезія. У процесі порівняльних клінічних досліджень тривалістю 1 рік або менше при прийомі оланзапіну спостерігалася статистично значущо нижча частота виникнення дискінезії, спричиненої лікуванням. Через зростаючий ризик розвитку пізньої дискінезії при тривалому прийомі антипсихотичних препаратів необхідне узгоджене зниження дози або повна відміна препарату при появі у пацієнта ознак чи симптомів пізньої дискінезії. З часом ці симптоми можуть посилюватися або навіть з’являтися після припинення лікування.

Ортостатична гіпотензія. Нечасто повідомлялося про випадки ортостатичної гіпотензії у пацієнтів літнього віку в процесі клінічних досліджень. Під час застосування оланзапіну рекомендується періодичне вимірювання артеріального тиску пацієнтам віком від 65 років.

Раптова зупинка серця. У постмаркетингових звітах повідомлялося про випадки раптової серцевої смерті пацієнтів, які приймали оланзапін. Відповідно до ретроспективного обсерваційного когортного дослідження, ризик раптової серцевої смерті у пацієнтів, які застосовували оланзапін, підвищувався майже вдвічі, порівняно з пацієнтами, які не застосовували антипсихотики. Ризик при застосуванні оланзапіну відповідає такому при застосуванні атипових антипсихотичних лікарських засобів, що були включені до об’єднаного аналізу.

Діти і підлітки

Оланзапін не рекомендований для лікування дітей та підлітків. У процесі дослідження пацієнтів віком 13–17 років зафіксовано різні побічні реакції: збільшення маси тіла, зміну метаболічних параметрів та збільшення рівня пролактину (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції»).

Лактоза. Препарат містить лактози моногідрат, тому його не слід застосовувати хворим, які мають спадкову непереносимість лактози, дефіцит лактази або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження дії оланзапіну на вагітних. Пацієнтки під час лікування оланзапіном повинні повідомити свого лікаря про вагітність або намір завагітніти. Оскільки існуючий досвід лікування вагітних оланзапіном обмежений, оланзапін у період вагітності необхідно застосовувати тільки тоді, коли очікувані результати виправдовують можливий ризик для плода.

У новонароджених, матері яких приймали антипсихотичні лікарські засоби (включаючи оланзапін) протягом ІІІ триместру вагітності, існує ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні порушення та/або синдром відміни, симптоми яких можуть після народження змінюватися за силою та тривалістю. Повідомлялося про ажитацію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або розлади харчування. Тому необхідно контролювати стан новонароджених.

Період годування груддю

При дослідженні здорових жінок, які годували груддю, оланзапін було виявлено у грудному молоці. Середня доза для немовляти (мг/кг) без ризику для нього оцінювалася як 1,8% від материнської дози (мг/кг). Пацієнткам не рекомендується годувати немовлят груддю, якщо вони приймають оланзапін.

Фертильність

Вплив на фертильність невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень впливу оланзапіну на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилося. Оскільки оланзапін може спричинити сонливість та запаморочення, пацієнтів слід попередити про небезпеку, пов’язану з експлуатацією машин, включаючи автотранспортні засоби.

Спосіб застосування та дози

Дорослі

Шизофренія. Рекомендована початкова доза оланзапіну становить 10 мг 1 раз на добу.

Маніакальні епізоди. Рекомендована початкова доза оланзапіну як монотерапії становить 15 мг на добу або 10 мг на добу при комбінованому лікуванні (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Профілактика повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами. Рекомендована початкова доза становить 10 мг на добу. Пацієнти з біполярними розладами, які отримували оланзапін для лікування маніакальних епізодів, продовжують отримувати оланзапін у тому ж дозуванні і для профілактики повторних нападів. За умови розвитку нового маніакального, депресивного або змішаного епізоду лікування необхідно продовжувати (у разі необхідності оптимізувавши дозу) разом із підтримуючою терапією для лікування симптомів порушення настрою, якщо є клінічна необхідність.

Лікування шизофренії, маніакальних епізодів та попередження рецидивів біполярного розладу. Щоденну дозу визначають на підставі клінічного статусу в діапазоні від 5 до 20 мг на добу. Збільшення рекомендованої початкової дози проводити з інтервалами не менше 24 годин лише після клінічного обстеження. Оланзапін застосовувати незалежно від вживання їжі, оскільки вживання їжі не впливає на абсорбцію препарату. При відміні препарату завершення терапії слід проводити поступово.

Пацієнти літнього віку. Призначення меншої початкової дози (5 мг на добу) зазвичай не потрібне. Необхідність призначення меншої початкової дози потрібно розглядати для пацієнтів віком від 65 років при наявності клінічних показань (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою та/або печінковою недостатністю. Меншу початкову дозу (5 мг на добу) можна призначати таким пацієнтам. У разі наявності помірної печінкової недостатності (цироз, класи недостатності А або В за шкалою Чайлда-П’ю) початкова доза повинна становити 5 мг, підвищувати дозу необхідно з обережністю.

Пацієнти, які палять. Корекція дози залежно від наявності/відсутності звички до паління не потрібна.

Куріння може стимулювати метаболізм оланзапіну. Рекомендовано здійснювати клінічний моніторинг і у разі необхідності розглянути можливість збільшення дози оланзапіну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Меншу початкову дозу можна призначати пацієнтам із комбінацією факторів (жіноча стать, літній вік, відсутність звички до паління), які можуть знижувати метаболізм оланзапіну. Підвищення дози таким пацієнтам, якщо це показано, потрібно здійснювати консервативно (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Діти

Оланзапін не рекомендується застосовувати дітям віком до 18 років, оскільки немає достатніх даних щодо безпеки та ефективності його застосування. У процесі короткострокових досліджень у пацієнтів підліткового віку відзначалося збільшення маси тіла, зміни рівня пролактину та ліпідів порівняно з дорослими (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

Передозування

Симптоми.

Дуже поширені (>10% випадків) — тахікардія, ажитація/агресивність, дизартрія, різні екстрапірамідні симптоми та знижений рівень свідомості, що варіюється від седації до коми.

Іншими значними ускладненнями передозування є делірій, судоми, кома, можливість виникнення НЗС, пригнічення дихання, аспірація, артеріальна гіпертензія або гіпотензія, серцева аритмія (<2% випадків передозування) та кардіопульмональний шок. Летальні наслідки відзначалися при гострому передозуванні на рівні 450 мг, але були й випадки виживання після гострого передозування після прийому 2 г оланзапіну перорально.

Лікування.

Специфічний антидот оланзапіну відсутній. Не рекомендується викликати блювання. Рекомендовано стандартні процедури при передозуванні (наприклад, промивання шлунка, прийом активованого вугілля). Було виявлено, що супутній прийом активованого вугілля зменшує біодоступність оланзапіну при пероральному прийомі на 50–60%.

Відповідно до клінічних проявів слід налагодити симптоматичне лікування та моніторинг життєво важливих функцій, включаючи лікування артеріальної гіпотензії та циркуляторної недостатності, а також підтримання дихання. Не слід застосовувати епінефрин, допамін та інші симпатоміметики з дією, характерною для бета-агоністів, оскільки бета-стимуляція може посилити прояви артеріальної гіпотензії. Для виявлення можливої аритмії необхідний моніторинг серцево-судинної системи. Ретельний медичний нагляд та моніторинг має тривати до повного одужання пацієнта.

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Дорослі

Найчастіші побічні реакції (спостерігалися у ≥1% пацієнтів), пов’язані із застосуванням оланзапіну в процесі клінічних досліджень: сонливість, збільшення маси тіла, еозинофілія, підвищення рівня пролактину, холестеролу (холестерину), глюкози та тригліцеридів у крові (див. розділ «Особливості застосування»), глюкозурія, підвищення апетиту, запаморочення, акатизія, паркінсонізм, лейкопенія, нейтропенія (див. розділ «Особливості застосування»), дискінезія, ортостатична гіпотензія, антихолінергічні ефекти, транзиторне асимптоматичне підвищення печінкових трансаміназ (див. розділ «Особливості застосування»), висипання, астенія, стомлюваність, гіпертермія, артралгія, підвищення рівня алкалінфосфатази, гаммаглутамілтрансферази, сечової кислоти, креатинфосфокінази та набряки.

Табличний перелік побічних реакцій

У таблиці підсумовано основні побічні реакції та лабораторні дослідження, визначені у процесі клінічних досліджень та на основі постмаркетингового досвіду.

У межах кожної групи частот побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (частоту не можна встановити на основі наявних даних).

Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко		Частота невідома
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи
	Еозинофілія, лейкопенія¹⁰, нейтропенія¹⁰		Тромбоцитопенія¹¹
З боку імунної системи
		Гіперчутливість¹¹
Порушення обміну речовин та розлади травлення
Збільшення маси тіла¹	Підвищення рівня холестерину^2,3, підвищення рівня глюкози⁴, підвищення рівня тригліцеридів^2,5, глюкозурія, підвищення апетиту	Розвиток або загострення діабету, рідко пов’язаного з кетоацидозом або комою, включаючи деякі летальні випадки¹¹	Гіпотермія¹²
З боку нервової системи
Сонливість	Запаморочення, акатизія⁶, паркінсонізм⁶, дискінезія⁶	Епілептичні напади, що були в анамнезі або були наявні фактори ризику¹¹, дистонія (включно з окулярним симптомом)¹¹, пізня дискінезія¹¹, амнезія⁹, дизартрія, заїкання¹¹, синдром втомлених ніг ¹¹	Нейролептичний злоякісний синдром¹², синдром відміни^7,12
З боку серцевої системи
		Брадикардія, пролонгація інтервалу QTc	Вентрикулярна тахікардія/фібриляція, раптова смерть¹¹
З боку судинної системи
Ортостатична гіпотензія¹⁰		Тромбоемболія (включаючи емболію легеневої артерії та глибокий венозний тромбоз)
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та медіастинальні порушення
		Кровотеча з носа⁹
З боку шлунково-кишкового тракту
	Легкі, короткотривалі антихолінергічні ефекти, включаючи запор та сухість у роті	Здуття живота⁹, гіперсекреція слини¹¹	Панкреатит¹¹
З боку гепатобіліарної системи
	Транзиторний, асимптоматичний підйом рівня печінкових трансаміназ (АлАТ та АсАТ), особливо на початку лікування		Гепатит (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне або змішане ушкодження печінки)¹¹
З боку шкіри та її похідних
	Висипання	Реакції світлочутливості, алопеція			Медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини
	Артралгія⁹		Рабдоміоліз¹¹
З боку нирок та сечовидільної системи
		Нетримання сечі, затримка сечі, утруднене сечовипускання¹¹
Вагітність, післяродовий та перинатальний період
				Синдром відміни у новонароджених
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
	Еректильна дисфункція у чоловіків; зниження лібідо у жінок та чоловіків	Аменорея, збільшення грудей, галакторея у жінок, гінекомастія/збільшення грудей у чоловіків	Пріапізм¹²
Загальні розлади та особливості застосування
	Астенія, втомлюваність, набряки, пірексія ¹⁰
Дослідження
Підвищення рівня пролактину в плазмі⁸	Підвищення рівня алкалінфосфатази¹⁰, підвищення креатинфосфокінази¹¹, підвищення рівня гаммаглутамілтрансферази¹⁰, підвищення рівня сечової кислоти¹⁰	Підвищення загального білірубіну

1 Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося в усіх категорій пацієнтів за ІМТ (індекс маси тіла). Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 47 днів) збільшення маси тіла на ≥ 7% спостерігалося дуже часто (22,2% випадків), на ≥ 15% спостерігалося часто (4,2% випадків), на ≥ 25% спостерігалося нечасто (0,8% випадків). У пацієнтів, які отримували тривалу терапію (принаймні протягом 48 тижнів), збільшення маси тіла на ≥ 7%, ≥ 15%, ≥ 25% спостерігалося дуже часто (у 64,4%, 31,7%, 12,3% випадків відповідно).

2 Середні підвищення рівня ліпідів натще (загальний холестерол, ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) і тригліцериди) були більш значні у пацієнтів, у яких спочатку не спостерігалося порушень обміну ліпідів.

3 Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 5,17 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 6,2 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про раптове підвищення рівня загального холестеролу натще з початкового рівня (≥ 5,17 — < 6,2 ммоль/л) до високого рівня (≥ 6,2 ммоль/л).

⁴Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 5,56 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 7 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про раптове підвищення рівня глюкози натще з початкового рівня (≥ 5,56 — < 7 ммоль/л) до високого рівня (≥ 7 ммоль/л).

⁵Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 1,69 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 2,26 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про раптове підвищення рівня тригліцеридів натще з початкового рівня (≥ 1,69 — < 2,26 ммоль/л) до високого рівня (≥ 2,26 ммоль/л).

⁶Під час клінічних досліджень частота виникнення паркінсонізму і дистонії у пацієнтів, які застосовували оланзапін, була вища, ніж у процесі досліджень плацебо, але клінічно незначно. Частота виникнення паркінсонізму, акатизії та дистонії у пацієнтів, які застосовували оланзапін, була нижча, ніж при застосуванні титрованих доз галоперидолу. Через відсутність інформації про наявність в анамнезі гострих або пізніх екстрапірамідальних рухових порушень не можна встановити, що оланзапін менше спричиняє пізню дискінезію та/або інші пізні екстрапірамідальні синдроми.

⁷У випадку раптового припинення терапії оланзапіном повідомлялося про гострі симптоми: підвищене потовиділення, безсоння, тремор, відчуття страху, нудоту і блювання.

⁸У процесі клінічних досліджень (до 12 тижнів) визначено, що концентрація пролактину у плазмі крові перевищувала верхній ліміт норми у 30% пацієнтів, які застосовували оланзапін, та в яких концентрація пролактину на початку дослідження відповідала нормі. У більшості пацієнтів таке підвищення було помірним і залишалося в межах значень, у два рази нижчих від верхнього рівня норми.

⁹Побічні реакції визначено в результаті клінічних досліджень в інтегрованій базі даних оланзапіну.

¹⁰Оцінка виміряних значень визначена в результаті клінічних досліджень в інтегрованій базі даних оланзапіну.

¹¹Побічні реакції визначено зі спонтанних постмаркетингових звітів з періодичністю, що встановлена на основі інтегрованої бази даних оланзапіну.

¹²Побічні реакції визначено зі спонтанних постмаркетингових звітів з періодичністю, що оцінена з використанням довірчого інтервалу в верхньому ліміті норми (95%) на основі інтегрованої бази даних оланзапіну.

Вплив при довготривалому застосуванні (не менше 48 тижнів). Відсоток пацієнтів, у яких відзначалися побічні реакції у вигляді клінічно суттєвого підвищення маси тіла, зміни рівня глюкози, загального холестерину/ЛПНЩ/ЛПВЩ або тригліцеридів, постійно збільшувався. У дорослих пацієнтів, які закінчили 9–12-місячний курс терапії, темп підвищення рівня глюкози в крові натще уповільнився приблизно після 6 місяців лікування.

Побічні дії для окремих групах пацієнтів. У процесі клінічних досліджень у пацієнтів літнього віку з деменцією терапія оланзапіном була пов’язана з підвищеним рівнем летальних випадків та цереброваскулярними побічними реакціями порівняно з такими у групі плацебо (див. розділ «Особливості застосування»). Дуже поширеними небажаними ефектами, пов’язаним із застосуванням оланзапіну, у даної групи пацієнтів були порушення ходи та падіння. Часто спостерігалася пневмонія, підвищення температури тіла, летаргія, еритема, зорові галюцинації та нетримання сечі.

У процесі клінічних досліджень серед пацієнтів з медикаментозно індукованим (агоніст допаміну) психозом, пов’язаним із хворобою Паркінсона, погіршення паркінсонівської симптоматики та галюцинації відзначалося дуже часто, частіше, ніж у групі плацебо.

У процесі одного клінічного дослідження у пацієнтів із біполярною манією в результаті застосування оланзапіну у комбінації з вальпроатом спостерігалася нейтропенія 4,1%; можливою причиною може бути підвищення рівня вальпроату у плазмі крові.

У результаті застосування оланзапіну з літієм або вальпроатом спостерігалися (≥10%) тремор, сухість у роті, збільшення маси тіла, підвищення апетиту. Також повідомлялося про порушення мовлення. Під час терапії оланзапіном у комбінації з літієм або дивалпроексом спостерігалося збільшення маси тіла ≥7% від ІМТ у 17,4% пацієнтів під час інтенсивної терапії (до 6 тижнів). Довготривале лікування оланзапіном (до 12 тижнів) для попередження рецидивів у пацієнтів із біполярними розладами було пов’язано з підвищенням маси тіла ≥ 7% від ІМТ у 39,9% пацієнтів.

Діти

Оланзапін не показаний для лікування дітей та підлітків віком до 18 років. Клінічних досліджень, які порівнювали б застосування оланзапіну у підлітків та дорослих, не проводили. Однак дані з досліджень за участі підлітків порівнювалися з результатами досліджень за участі дорослих.

Нижче подано побічні реакції, що виникали частіше у підлітків (віком від 13–17 років), ніж у дорослих, або побічні реакції, що були виявлені тільки під час короткотривалих клінічних досліджень у підлітків. Клінічно значуще збільшення маси тіла (≥ 7%) частіше спостерігалось у підлітків порівняно з дорослими. Під час довготривалого лікування (не менше 24 тижнів) клінічно значуще збільшення маси тіла було вищим, ніж під час короткотривалого лікування.

У межах кожної групи частот побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності. Частоту побічних реакцій, зазначених нижче, визначають таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10).

З боку обміну речовин та розлади травлення

Дуже часто: збільшення маси тіла¹³, підвищення рівня тригліцеридів¹⁴, підвищення апетиту.

Часто: підвищення рівня холестерину¹⁵.

З боку нервової системи

Дуже часто: седація (у тому числі гіперсомнія, млявість, сонливість).

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часто: підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАТ та АсАТ; див. розділ «Особливості застосування»).

Дослідження

Дуже часто: зниження рівня загального білірубіну, підвищення рівня гаммаглутамілтрансферази, підвищення рівня пролактину у плазмі крові¹⁶.

¹³Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 22 дні) збільшення маси тіла на ≥ 7% спостерігалося дуже часто (40,6% випадків), на ≥ 15% спостерігалося часто (7,1% випадків) та на ≥ 25% спостерігалося у 2,5% випадків. Під час довготривалого лікування (не менше 24 тижнів) у 89,4% пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла на ≥ 7%, у 55,3% — на ≥ 15% та у 29,1% — на ≥ 25%.

¹⁴Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 1,016 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 1,467 ммоль/л), та різке підвищення рівня тригліцеридів натще з початкового рівня (≥ 1,016 — < 1,467 ммоль/л) до високого рівня (≥ 1,467 ммоль/л).

¹⁵Часто спостерігалися зміни загального рівня холестерину натще від початкового нормального рівня (< 4,39 ммоль/л) до високого (≥ 5,17 ммоль/л). Дуже часто повідомляли про різке підвищення рівня загального холестерину натще з початкового рівня (≥ 4,39 — < 5,17 ммоль/л) до високого рівня (≥ 5,17 ммоль/л).

¹⁶У 47,4% підлітків спостерігалося підвищення рівня пролактину у плазмі крові.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

5 років.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 7 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 4 або 8 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ЗАТ Фармацевтичний завод ЕГІС.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

1165, м. Будапешт, вул. Бекеньфелді, 118–120, Угорщина.

Еголанза таблетки, вкриті плівковою оболонкою 5 мг,таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг,таблетки, вкриті плівковою оболонкою 15 мг, Egis (Угорщина)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕГОЛАНЗА

(EGOLANZA®)

Склад

Лікарська форма

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Клінічні характеристики

Показання

Протипоказання

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Спосіб застосування та дози

Діти

Передозування

Побічні реакції

Термін придатності

Умови зберігання

Упаковка

Категорія відпуску

Виробник

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

(EGOLANZA^®)

Еголанза аналоги

Аналоги по діючій речовині