ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика.
Левофлоксацин
Механизм действия. Левофлоксацин, активный L-изомер офлоксацина, — это антибактериальное средство группы фторхинолонов, которое подавляет активность бактериальных топоизомераз II типа — ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Действие левофлоксацина на грамотрицательные бактерии направлено преимущественно на их ДНК-гиразу, а у грамположительных бактерий — на топоизомеразу IV. Спектр активности против возбудителей глазных заболеваний включает аэробные грамположительные микроорганизмы (например S. aureus MSSA, S. pyogenes, S. pneumoniae, группу Streptococcus viridans), аэробные грамотрицательные бактерии (например E. coli, H. fluenzae, M. catarrhalis, изоляты группы P. aeruginosa), другие организмы (напр. Chlamydia trachomatis).
Механизмы возникновения резистентности. Существуют 2 основных механизма возникновения резистентности бактерий к левофлоксацину, а именно: снижение концентрации препарата внутри бактериальной клетки и изменения в наборе ферментов, против которых направлено действие препарата. Такие изменения возникают вследствие мутаций в хромосомальных генах, кодирующих ДНК-гиразу (gyrA таgyrB) и топоизомеразу IV (parC и parE; grlA и grlB у Staphylococcus aureus). Причинами возникновения резистентности из-за снижения концентрации препарата внутри бактериальной клетки являются изменения пор внешней мембраны (OmpF), что уменьшает возможность проникновения фторхинолонов внутрь грамотрицательных бактерий, или эфлюксные насосы. Резистентность через эфлюкс описана у пневмококков (PmrA), стафилококков (NorA), анаэробных и грамотрицательных бактерий. Кроме этого, сообщается об опосредованной плазмидами резистентности к хинолонам (определяется геном qnr) у Klebsiella pneumoniae и E. coli.
Перекрестная резистентность. Возможно возникновение перекрестной резистентности между фторхинолонами. Единичная мутация не вызывает клинической резистентности, но множественные мутации обычно вызывают клиническую резистентность ко всем лекарственным средствам класса фторхинолонов. Изменения пор внешней мембраны и системы эфлюкса могут иметь широкую специфичность субстрата, быть направлены против нескольких классов антибактериальных средств и привести к возникновению множественной резистентности.
Критерии интерпретации результатов теста на восприимчивость. Критерии интерпретации отсутствуют.
Дексаметазон
Механизм действия. Кортикостероиды, такие как дексаметазон, оказывают противовоспалительное действие путем угнетения сосудистых адгезивных молекул эндотелиальных клеток, ЦОГ I или II и экспрессии цитокинов. В результате этого уменьшается экспрессия медиаторов воспаления и подавляется адгезия лейкоцитов к сосудистому эндотелию, предотвращая таким образом их проникновение в воспаленные ткани глаза. Дексаметазон обладает выраженным противовоспалительным действием с уменьшенными минералокортикоидными эффектами по сравнению с некоторыми другими стероидами и является одним из наиболее сильнодействующих противовоспалительных средств.
Клиническая эффективность. Применение препарата Дукресса изучали в контролируемом исследовании для подтверждения его не меньшей эффективности по сравнению со стандартным лечением доступными на рынке глазными каплями с тобрамицином (0,5%) и дексаметазоном (0,1%) для профилактики, лечения воспаления и предотвращения инфекций, связанных с хирургическим вмешательством по поводу катаракты у взрослых. Исследователь, ответственный за оценку параметров исследования, не имел доступа к данным о назначенном пациентам лечения. Пациентам, у которых операция по удалению катаракты прошла без осложнений, назначали глазные капли Дукресса по 1 капле 4 раза в сутки в течение 7 дней, затем — глазные капли с дексаметазоном 0,1% по 1 капле 4 раза в сутки еще на 7 дней или глазные капли сравнения с тобрамицином + дексаметазоном по 1 капле 4 раза в сутки в течение 14 дней.
Данные об эффективности получали у 395 пациентов, которые после операции по удалению катаракты получали препарат Дукресса, и у 393 пациентов, получавших препарат сравнения. После завершения 14 дней лечения доля больных без признаков воспаления (первичная конечная точка исследования) в группе, получавшей препарат Дукресса и дексаметазон, по сравнению с группой, получавшей тобрамицин + дексаметазон, составила 95,19% и 94,91% соответственно. Разница между двумя указанными долями пациентов составила 0,0028 (95% ДИ: [-0,0275; 0,0331]), что не продемонстрировало разницы в эффективности исследуемой схемы лечения и схемы сравнения. В ходе исследования ни в одной из групп не было зафиксировано случаев эндофтальмита. Признаки воспаления передней камеры в группе, получавшей капли глазные Дукресса, отсутствовали у 73,16% на 4-й день и у 85,57% пациентов на 8-й день после операции. В группе, получавшей тобрамицин + дексаметазон, признаки воспаления передней камеры отсутствовали у 76,84% на 4-й день и у 86,77% больных на 8-й день. Гиперемия конъюнктивы исчезла уже на 4-й день у 85,75% пациентов в группе препарата Дукресса по сравнению с 82,19% в группе тобрамицин + дексаметазон соответственно. Профиль безопасности был одинаковым в обеих группах.
Дети. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований безопасности и эффективности применения лекарственного средства Дукресса для профилактики и лечения воспаления и предотвращения инфекций, связанных с хирургическим вмешательством по поводу катаракты, во всех подгруппах популяции детей (для получения информации о применении детям см. раздел ПРИМЕНЕНИЕ).
Фармакокинетика
Инстилляция препарата Дукресса в глаза приводит к всасыванию обоих действующих веществ в ткани глаз и в гораздо меньшем количестве — в системный кровоток.
После инстилляции препарата в глаз кролика концентрация левофлоксацина в плазме крови увеличивается с повышением дозы после однократного или многократного введения. В плазме крови определяются низкие уровни дексаметазона натрия фосфата. Фактически дексаметазона натрия фосфат быстро метаболизируется in vivo в дексаметазон, который является активным метаболитом. Содержание дексаметазона в плазме крови увеличивается с дозой, а после повторных введений препарата наблюдается незначительное накопление как левофлоксацина, так и дексаметазона. Уровни левофлоксацина и дексаметазона в тканях глаза (водянистая влага, роговица и конъюнктива) после одной и повторных инстилляций оказываются выше C_max в плазме крови. В частности, после 28-дневного лечения уровень левофлоксацина и дексаметазона в тканях глаза соответственно в 50-100 раз и в 3-4 раза выше, чем уровень C_max в плазме крови. 125 пациентов, перенесших операцию по удалению катаракты, были случайным образом распределены на 3 группы по применению лекарственных средств: левофлоксацина, дексаметазона и препарата Дукресса. 1 каплю каждого препарата инстиллировали за 90 и 60 мин до лимбального парацентеза. Среднее наблюдаемое значение концентрации левофлоксацина составляло 711,899 нг/мл (95% ДИ: 595,538; 828,260) в группе лекарственного средства Дукресса по сравнению с 777,307 нг/мл (95% ДИ: 617,220; 937,394) при применении левофлоксацина в качестве монотерапии. Концентрации левофлоксацина в водянистой влаге значительно выше, чем минимальные ингибирующие концентрации для глазных патогенов в диапазоне активности левофлоксацина.
При применении препарата Дукресса концентрация дексаметазона достигала 11,774 нг/мл (95% ДИ: 9,812; 13,736) по сравнению с 16,483 нг/мл (95% ДИ: 13,736; 18,838) при применении дексаметазона в качестве монотерапии. И левофлоксацин, и дексаметазон выводятся с мочой.

ПОКАЗАНИЯ:

лекарственное средство Дукресса, капли глазные, р–р, предназначен для профилактики и лечения воспаления и профилактики инфекций, связанных с хирургическим вмешательством по поводу катаракты у взрослых.
Следует рассмотреть необходимость получения официальных рекомендаций по надлежащему применению антибактериальных средств.

ПРИМЕНЕНИЕ:

дозировка
Применять по 1 капле в конъюнктиву глаза после операции каждые 6 ч. Продолжительность лечения — 7 дней. Не следует прекращать лечение преждевременно.
Если пропустить одну дозу, лечение следует продолжить следующей дозой, как было запланировано.
Рекомендуется повторить обследование пациента с целью оценки необходимости продолжения применения кортикостероидных глазных капель в качестве монотерапии после завершения одной недели лечения глазными каплями Дукресса. Продолжительность этого лечения может зависеть от наличия факторов риска и результатов операции и должна определяться врачом в соответствии с результатами микроскопического исследования с помощью щелевой лампы и в зависимости от тяжести клинической картины. Дальнейшее лечение стероидными глазными каплями не должно превышать 2 недель. Однако необходимо следить за тем, чтобы лечение не было прекращено преждевременно.
Пожилые пациенты
Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.
Почечная/печеночная недостаточность
Применение препарата Дукресса пациентам с почечной/печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому это лекарственное средство таким пациентам следует применять с осторожностью.
Способ введения
Для офтальмологического применения.
1 каплю препарата закапывают в латеральную спайку век, одновременно нажимая на медиальную спайку для предотвращения вытекания капель.
Пациенты должны быть проинструктированы о том, что необходимо мыть руки перед закапыванием препарата и не допускать контакта кончика флакона с глазом или прилегающими тканями, поскольку это может привести к травме глаз.
Пациентов также следует проинструктировать о том, что глазные р–ры при неправильном использовании могут быть заражены распространенными бактериями, вызывающими глазные инфекции. Применение загрязненных р–ров может вызвать серьезное повреждение глаз и последующую потерю зрения.
Окклюзия носослезного канала путем сжатия слезных протоков может уменьшить системную абсорбцию.
При сопутствующем лечении другими глазными каплями инстилляции следует осуществлять с 15-минутным интервалом.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Дукресса детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.
Дукресса не рекомендуется для применения детям (в возрасте до 18 лет).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

– повышенная чувствительность к действующим веществам: левофлоксацину (или других хинолонов) и дексаметазона (или других стероидов) — или к любому из вспомогательных веществ.
– простой герпес, кератит, ветряная оспа, коровья оспа и другие вирусные заболевания роговицы и конъюнктивы.
– микобактериальные инфекции глаза, вызванные, в частности, кислотоустойчивыми бактериями, такими как Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae или Mycobacterium avium.
– прибковые заболевания глазных структур.
– лелеченная гнойная инфекция глаза.
– перфорация роговицы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

резюме профиля безопасности
438 пациентов прошли лечение лекарственным средством Дукресса^® в клинических исследованиях. Серьезных побочных реакций не было зафиксировано. Чаще всего сообщалось о несерьезных побочных реакциях - раздражение глаз, глазную гипертензию и головную боль.
Табличный перечень побочных реакций
В ходе клинических испытаний были зарегистрированы нижеприведенные побочные реакции, которые наблюдались у пациентов после операций по удалению катаракты (в пределах каждой группы по частоте побочные реакции подаются в порядке ее уменьшения).
Частота возможных побочных реакций, перечисленных ниже, определяется по следующим категориям:
Очень часто ≥1/10
Часто ≥1/100 до <1/10
Нечасто ≥1/l000 до <1/100
Единичные ≥1/10000 до <1/1000
Редкие ≥1/10000
Неизвестны — частоту возникновения нельзя установить по имеющимся данным
Таблица 1
Дукресса (комбинация левофлоксацина/дексаметазона)

Класс системы органов	Частота	Побочные реакции
Со стороны нервной системы	Нечасто	Головная боли, дисгевзия.
Со стороны органов зрения	Нечасто	Раздражение глаз, аномальные ощущения в глазах, глазная гипертензия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Нечасто	Кожный зуд.
Результаты лабораторных исследований	Нечасто	Повышение внутриглазного давления*.
*Показатель >6 мм рт. ст., что означает значительное повышение внутриглазного давления

Побочные реакции, которые наблюдались с любым из действующих офтальмологических веществ (левофлоксацин или дексаметазон) и которые могут возникнуть в случае применения препарата Дукресса, перечислены в таблицах 2 и 3.
Таблица 2
Левофлоксацин

Класс системы органов	Частота	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы	Единичные	Позаочные аллергические реакции, включая кожную сыпь.
Со стороны иммунной системы	Редко	Анафилаксия.
Со стороны нервной системы	Нечасто	Головная боль.
Со стороны органа зрения	Часто	Жжение глаз, понижение зрения и слизистые выделения.
Со стороны органа зрения	Нечасто	Матовая поверхность век, хемоз, конъюнктивальная папиллярная реакция, отек век, дискомфорт в глазах, зуд в глазах, боль в глазах, гиперемия конъюнктивы, конъюнктивальные фолликулы, сухость в глазах, эритема век и светобоязнь.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Нечасто	Ринит.
	Редкие	Отек гортани.

Таблица 3
Дексаметазон

Класс системы органов	Частота	Побочные реакции
Со стороны органов зрения	Очень часто	Повышение внутриглазного давления*.
	Часто	Дискомфорт, раздражение, жжение, покалывание, зуд* и помутнение зрения*.
	Нечасто	Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности, медленное заживление ран, задняя капсулярная катаракта, условно-патогенные инфекции, глаукома.
	Редко	Конъюнктивит, мидриаз, птоз, кортикостероидный увеит, кальцификация роговицы, кристаллическая кератопатия, изменения толщины роговицы*, отек роговицы, язва роговицы и перфорация роговицы.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Редко	Отек лица.
Со стороны эндокринной системы	Неизвестно	Синдром Кушинга, угнетение работы надпочечников.
*См. «Описание отдельных побочных реакций»

Описание отдельных побочных реакций
Повышение внутриглазного давления
Возможно повышение внутриглазного давления (ВГД) и развитие глаукомы. Длительное применение кортикостероидов может привести к гипертонии/глаукоме (особенно у пациентов с предварительным повышением ВГД, индуцированным стероидами, или с уже существующим высоким ВГД или глаукомой). Дети и пожилые пациенты могут быть особенно восприимчивы к повышению ВГД, вызванного стероидами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пациенты, страдающие сахарным диабетом, также более подвержены развитию субкапсулярной катаракты после длительного применения стероидов.
Побочные реакции после операции
В ходе клинических исследований сообщалось о нарушениях со стороны органов зрения (например, отек роговицы, раздражение глаз, аномальные ощущения в глазах, увеличение слезотечения, астенопия, заболевания роговицы, сухость в глазах, боль в глазах, дискомфорт в глазах, увеит, помутнение зрения, зрительная яркость, конъюнктивит) и тошнота. Эти реакции, как правило, легкие и преходящие и, по оценкам, связаны с самой операцией по удалению катаракты.
Возможны побочные реакции со стороны роговицы.
При заболеваниях, вызывающих утончение роговицы, местное применение стероидов в некоторых случаях может привести к перфорации роговицы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
У некоторых пациентов с значительно поврежденной роговицей очень редко фиксировались случаи кальцификации роговицы в связи с использованием глазных капель, содержащих фосфат.
Дополнительные побочные реакции, которые наблюдались при длительном применении левофлоксацина и могут возникать также в случае применения препарата Дукресса
У пациентов, получавших системные фторхинолоны, были зафиксированы разрывы сухожилий плеча, кисти, ахиллового или других сухожилий, требовавших хирургического вмешательства или приводивших к длительной нетрудоспособности. Исследования и опыт применения с системными хинолонами в послерегистрационный период показывают, что риск этих разрывов может быть увеличен при одновременном применении кортикостероидов, особенно у пациентов с гериатрическими заболеваниями. Также выше риск разрывов сухожилий под высокой нагрузкой, в том числе ахиллова сухожилия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

препарат Дукресса предназначено только для офтальмологического применения. Препарат Дукресса нельзя вводить субконъюнктивально. Р–р не следует вводить непосредственно в переднюю камеру глаза.
Длительное применение может вызвать устойчивость к антибиотикам в результате чрезмерного роста невосприимчивых организмов, в том числе грибов. Если развилась инфекция, то лечение следует прекратить и начать использовать альтернативную терапию. Во всех случаях, когда этого требует клиническая оценка, необходимо провести осмотр пациента с использованием, например, биомикроскопии со щелевой лампой и в соответствующих случаях — флуоресцентного окрашивания.
Длительное применение местных офтальмологических кортикостероидов может привести к глазной гипертензии/глаукомы, но это маловероятно при использовании лекарственного средства Дукресса в течение рекомендованного периода лечения (7 дней). В любом случае рекомендуется часто проверять внутриглазное давление. Вероятность вызванного кортикостероидами повышения внутриглазного давления увеличивается у пациентов с факторами риска (например, при сахарном диабете).
При системном и местном применении кортикостероидов могут быть зафиксированы нарушения зрения. Если у пациента проявляются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения со стороны зрительной системы, его следует направить к офтальмологу для оценки возможных причин, которые могут быть связаны с осложнениями после операции по удалению катаракты, развитием глаукомы или редкими заболеваниями, такими как центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХР), о которых было сообщено после применения системных и местных кортикостероидов.
Местные офтальмологические кортикостероиды могут замедлить заживление ран роговицы. Известно также, что местные глазные НПВП замедляют или задерживают заживление. Одновременное использование местных НПВП и глазных стероидов может увеличить вероятность возникновения проблем с заживлением.
Известно, что при заболеваниях, которые вызывают истончение роговицы или склеры, в случае использования местных кортикостероидов могут возникнуть перфорации.
Системные эффекты
Фторхинолоны связывали с реакциями гиперчувствительности даже после применения одной дозы. При возникновении аллергической реакции на левофлоксацин необходимо прекратить применение лекарственного препарата.
При системной терапии фторхинолоном, в том числе левофлоксацином, возможны воспаление и разрыв сухожилий, особенно у пожилых пациентов и тех, кто одновременно лечится кортикостероидами. Поэтому при первых признаках воспаления сухожилий следует проявлять осторожность и прекратить терапию препаратом Дукресса (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
После интенсивной или длительной непрерывной терапии у предрасположенных пациентов, включая детей и пациентов, получавших ингибиторы CYP 3A4 (включая ритонавир и кобицистат), могут возникать синдром Кушинга и/или угнетение работы надпочечников, связанные с системной абсорбцией глазного дексаметазона. В этих случаях лечение следует постепенно прекращать.
Влияние на иммунную систему
Длительное применение может также привести к развитию вторичных глазных бактериальных, вирусных или грибковых инфекций (обычно наблюдаются в течение 2 нед после начала лечения) из-за угнетения иммунного ответа или замедления процесса выздоровления. Кроме того, местные глазные кортикостероиды могут стимулировать, ухудшать или маскировать признаки и симптомы глазных инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами. В случае кратковременного лечения кортикостероидами, например лекарственным средством Дукресса, возникновение этих состояний ограничено.
Вспомогательные вещества
Бензалкония хлорид
Сообщалось, что бензалкония хлорид вызывает раздражение глаз, сухость глаз и может влиять на слезную пленку и поверхность роговицы. Следует применять с осторожностью пациентам с сухостью глаз и пациентам, у которых роговица может быть повреждена. В случае длительного использования пациенты должны находиться под наблюдением.
После операции по удалению катаракты пациенты не должны носить контактные линзы в течение всего периода терапии препаратом Дукресса.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Беременность. Данные о применении дексаметазона и левофлоксацина беременным женщинам отсутствуют или ограничены.
Кортикостероиды проникают через плаценту. Длительное или повторное применение кортикостероидов в период беременности было связано с повышенным риском внутриутробного замедления роста, сниженной массой тела при рождении и риском высокого кровяного давления, сосудистых нарушений и инсулинорезистентности во взрослой жизни. Младенцев, матери которых в период беременности получали значительные дозы кортикостероидов, следует тщательно контролировать относительно признаков гипоадренализма. Исследования кортикостероидов на животных показали репродуктивную токсичность и тератогенное действие.
Поскольку соответствующее системное влияние кортикостероидов после глазного введения не может быть исключен, лечение препаратом Дукресса не рекомендуется в период беременности, особенно в течение первых 3-х месяцев, и должно проводиться только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Грудное вскармливание. Системные кортикостероиды и левофлоксацин попадают в грудное молоко. Отсутствуют какие-либо данные о том, попадает ли значительное количество дексаметазона в грудное молоко и может ли оно клинически влиять на младенца. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии препаратом Дукресса с учетом преимущества кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность. Системный прием кортикостероидов может изменять мужскую и женскую фертильность, влияя на гормональную секрецию гипоталамуса и гипофиза, а также на гаметогенез яичек и яичников. Неизвестно, снижает ли дексаметазон способность человека к оплодотворению после его глазного применения.
Левофлоксацин не вызывал снижения фертильности у крыс при экспозиции, значительно превышающей максимальное воздействие на человека после глазного введения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Как и в случае применения любых глазных капель, временное затуманивание или другие нарушения зрения могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. В случае помутнения зрения пациент должен подождать, пока зрение не станет ясным, прежде чем сесть за руль или работать с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследования взаимодействия не проводились.
Поскольку C_max левофлоксацина и дексаметазона в плазме крови после введения в глаз по крайней мере в 1000 раз ниже концентрации, о которых сообщается после приема стандартных пероральных доз, взаимодействие с другими препаратами для системного использования вряд ли будет иметь клиническое значение.
Одновременное применение пробенецида, циметидина или циклоспорина с левофлоксацином изменило некоторые фармакокинетические параметры левофлоксацина, но не до клинически значимого уровня.
Одновременное применение местных стероидов и местных НПВП может увеличить вероятность возникновения проблем с заживлением роговицы.
Ингибиторы CYP 3A4 (в томе числе ритонавир и кобицистат) могут снижать клиренс дексаметазона, что приводит к усилению его эффекта. Этой комбинации следует избегать, если польза не перевешивает повышенный риск побочных эффектов системных кортикостероидов, и в этом случае пациенты должны находиться под наблюдением для предупреждения возникновения системных эффектов кортикостероидов.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

общего количества левофлоксацина и дексаметазона натрия фосфата во флаконе препарата Дукресса слишком мало для того, чтобы вызвать токсическое воздействие после случайного перорального приема.
В случае местной передозировки лечение следует прекратить. В случае длительного раздражения глаза следует промыть стерильной водой.
Симптоматика, вызванная случайным пероральным приемом, неизвестна. Врач может рассмотреть необходимость промывания желудка или вызывания рвоты.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Дукресса® аналоги

Аналоги по действующему веществу