Алекенза® капсулы твердые 150 мг, Рош Украина ООО (Украина, Киев)

ИНСТРУКЦИЯ

Алекенза®

Состав

действующее вещество: alectinib;

1 капсула твердая содержит алектиниба 150 мг в форме алектиниба гидрохлорида 161,33 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; кальция карбоксиметилцеллюлоза; магния стеарат;

оболочка капсулы: каррагинан; калия хлорид; титана диоксид (E 171); воск карнаубский; крахмал кукурузный; гипромеллоза; печатная краска.

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером №1, корпус и крышечка от белого до желтовато-белого цвета, с надписью «150 mg» на корпусе черным цветом и надписью «ALE» на крышечке черным цветом. Капсула содержит порошок или порошок с комками от белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Алектиниб. Код АТС L01X E36.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Алектиниб является высокоселективным и мощным ингибитором тирозинкиназ ALK и RET. Во время доклинических исследований ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокированию нисходящих сигнальных путей, в частности STAT 3 и PI3K/AKT, и индуцированию гибели клеток опухоли (апоптозу).

В условиях in vitro и in vivo алектиниб проявлял активность против мутантных форм фермента ALK, в частности мутаций, отвечающих за резистентность к кризотинибу. Основной метаболит алектиниба (М4) проявлял подобную активность в условиях in vitro.

Согласно доклиническими данным, алектиниб не является субстратом р-гликопротеина или белка резистентности рака молочной железы, которые являются эфлюксными транспортерами в ГЭБ, а следовательно, способен проникать и задерживаться в центральной нервной системе.

Фармакокинетика.

Всасывание

После приема 600 мг алектиниба 2 раза в сутки после еды у пациентов с ALK-положительным НМКРЛ Tmax достигалось примерно через 4–6 часов. В случае постоянного ежедневного применения 600 мг алектиниба 2 раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 7 дней. Накопление в случае применения 600 мг 2 раза в сутки было примерно 6-кратным. Фармакокинетический анализ (ФК) свидетельствует о пропорциональности дозы алектиниба в диапазоне доз от 300 до 900 мг в случае применения после еды.

Абсолютная биодоступность алектиниба в форме капсул составила 36,9% (90% ДИ: 33,9%, 40,3%) в случае применения здоровым добровольцам после еды.

После разового перорального приема 600 мг с пищей с высоким содержанием жира, высококалорийными блюдами экспозиция алектиниба и М4 увеличивалась примерно в 3 раза по сравнению с приемом натощак (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Алектиниб и его основной метаболит М4 в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека (> 99%) независимо от концентрации действующего вещества. Среднее соотношение концентрации алектиниба и М4 в крови и плазме in vitro составляет 2,64 и 2,50 соответственно при клинически значимых концентрациях.

Средний геометрический объем распределения алектиниба в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного применения составил 475 л, что свидетельствует о широком распределении препарата в тканях.

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что алектиниб не является субстратом P-gp. Алектиниб и М4 не является субстратами БРРМЗ или транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1В1/В3.

Биотрансформация

Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 является основным изоферментом CYP, который катализирует метаболизм алектиниба и его основного метаболита М4, и с его участием происходит 40–50% метаболизма алектиниба. Результаты масс-балансового исследования у людей показали, что алектиниб и М4 были основными соединениями, которые циркулировали в плазме крови и составляли 76% общей радиоактивности в плазме. Среднее геометрическое соотношение метаболит/исходное соединение в равновесном состоянии составляло 0,399.

В условиях in vitro и в плазме крови здоровых добровольцев был обнаружен второстепенный метаболит М1b. Образование метаболита M1b и его второстепенного изомера M1a, вероятно, катализируется комбинацией изоферментов CYP (в частности изоферменты, кроме CYP3A) и фермента альдегиддегидрогеназы (AЛДГ).

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что ни алектиниб, ни его основной активный метаболит (М4) не ингибируют CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Алектиниб не ингибировал OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 и OCT2 в клинически значимых концентрациях в условиях in vitro.

Выведение

После приема внутрь разовой дозы 14С-меченого алектиниба здоровым добровольцам большая часть радиоактивной дозы выводилась с калом (в среднем 97,8%), а минимальное количество дозы выводилось с мочой (в среднем 0,46%). С калом в неизмененном виде выводилось 84% и 5,8% алектиниба и М4 соответственно.

По результатам популяционного ФК анализа, воображаемый клиренс (CL/F) алектиниба составил 81,9 л/час. Среднее геометрическое значение индивидуально рассчитанного периода полувыведения алектиниба составило 32,5 часа. Соответствующие значения для M4 составляли 217 л/ч и 30,7 часа соответственно.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек

Незначительное количество алектиниба и активного метаболита М4 выводится в неизмененном виде почками (< 0,2% дозы). На основе популяционного фармакокинетического анализа установлено, что экспозиция алектиниба и М4 была подобной у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику алектиниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не изучали.

Нарушение функции печени

Поскольку выведение алектиниба осуществляется, главным образом, печенью, нарушение функции печени может приводить к повышению концентрации алектиниба и/или его основного метаболита М4. На основе популяционного фармакокинетического анализа установлено, что экспозиция алектиниба и М4 была подобной у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и с нормальной функцией печени.

После применения однократной пероральной дозы алектиниба 300 мг у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами, максимальная концентрация алектиниба (Cmax) была одинаковой, AUCinf — в 2,2 раза выше. У M4 показатели Cmax и AUCinf были на 39% и 34% меньше, в результате комбинированная экспозиция алектиниба и M4 (AUCinf) была в 1,8 раза больше у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению с соответствующим показателем у здоровых лиц.

В исследование также были включены пациенты с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью), у которых наблюдалась умеренно более высокая экспозиция алектиниба по сравнению со здоровыми лицами. Однако в целом у пациентов с нарушением функции печени класса В по Чайлд-Пью не наблюдается патологических изменений уровня билирубина, альбумина и протромбинового времени, что свидетельствует о том, что показатели исследуемой группы пациентов, возможно, не полностью характеризуют пациентов с нарушением функции печени средней степени и пониженным метаболизмом.

Влияние возраста, массы тела, расовой принадлежности и пола

Возраст, масса тела, расовая принадлежность и возраст пациента не имели клинически значимого влияния на системную экспозицию алектиниба и М4. Диапазон массы тела пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, составлял 36,9–123 кг. Данные по пациентам с массой тела > 130 кг отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство Алекенза® в качестве монотерапии показано как препарат первой линии для лечения взрослых пациентов с ALK*-положительным распространенным немелкоклеточным раком легких.

Лекарственное средство Алекенза® в качестве монотерапии показано для лечения взрослых пациентов с ALK-положительным распространенным немелкоклеточным раком легких, которые ранее получали кризотиниб.

*ALK — киназа апластической лимфомы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к алектинибу или к любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на алектиниб

Согласно данным, полученным в ходе исследований in vitro, CYP3A4 является основным ферментом, который катализирует метаболизм алектиниба и его основного метаболита M4, а CYP3A катализирует до 40–50% общего метаболизма в печени. М4 показал подобную эффективность и активность in vitro относительно ALK.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение многократных доз мощного индуктора CYP3A рифампицина, 600 мг один раз в сутки перорально, и однократной дозы алектиниба, 600 мг, приводило к снижению Cmax и AUCinf алектиниба на 51% и 73% соответственно и к повышению Cmax и AUCinf М4 в 2,20 и 1,79 раза соответственно. Влияние на комбинированную экспозицию алектиниба и М4 было незначительным: снижение Cmax и AUCinf на 4% и 18% соответственно. Учитывая влияние на комбинированную экспозицию алектиниба и М4, коррекция дозы препарата Алекенза® в случае одновременного применения с индукторами CYP3A4 не нужна. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг у пациентов, получающих сопутствующее лечение мощными индукторами CYP3A4 (в частности, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и зверобоем (Hypericum perforatum) и т.д.).

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение многократных доз мощного ингибитора CYP3A4 позаконазола, по 400 мг два раза в сутки перорально, и однократной дозы алектиниба, 300 мг перорально, приводило к повышению Cmax и AUCinf алектиниба в 1,18 и 1,75 раза соответственно и к снижению Cmax и AUCinf М4 на 71% и 25% соответственно. Влияние на комбинированную экспозицию алектиниба и М4 был незначительный: снижение Cmax на 7% и повышение AUCinf в 1,36 раза. Учитывая влияние на комбинированную экспозицию алектиниба и М4, коррекция дозы препарата Алекенза® в случае одновременного применения с ингибиторами CYP3A4 не нужна. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг у пациентов, которые получают сопутствующее лечение мощными ингибиторами CYP3A4 (в частности, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазол, нефазодоном т.п.) или употребляют грейпфрут или апельсины.

Лекарственные средства, которые повышают рН в желудке

При применении многократных доз ингибитора протонной помпы эзомепразола 40 мг один раз в сутки, было продемонстрировано отсутствие клинически значимого влияния на комбинированную экспозицию алектиниба и М4. Поэтому коррекция дозы препарата Алекенза® в случае одновременного применения с ингибиторами протонной помпы или другими лекарственными средствами, которые повышают рН в желудке (например, антагонисты Н2-рецепторов или антацидные средства), не нужна.

Влияние транспортеров на фармакокинетику алектиниба

М4 является субстратом для P-gp. Поскольку алектиниб ингибирует P-gp, не ожидается, что одновременное применение с ингибиторами P-gp будет иметь значимое влияние на экспозицию М4.

Влияние алектиниба на другие лекарственные средства

P-gp субстраты

В условиях in vitro алектиниб и его основной метаболит М4 являются ингибиторами эфлюксного транспортера P-гликопротеина (Р-gp). Таким образом, при одновременном применении алектиниба и М4 могут повышаться плазменные концентрации субстратов P-gp. В течение одновременного применения препарата Алекенза® с субстратами P-gp (например дигоксином, дабигатрана этексилатом, топотеканом, сиролимусом, эверолимусом, нилотинибом и лапатинибом) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.

Субстраты БРРМЗ

В условиях in vitro алектиниб и М4 являются ингибиторами эфлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (БРРМЗ). Таким образом, в случае одновременного применения алектиниб и М4 могут повышать плазменные концентрации субстратов БРРМЗ. В течение периода одновременного применения Алекенза® с субстратами БРРМЗ (например, метотрексатом, митоксантроном, топотеканом и лапатинибом) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.

Субстраты CYP

В условиях in vitro алектиниб и М4 продемонстрировали слабое, зависимое от времени ингибирование CYP3A4, а алектиниб продемонстрировал слабое индуцирование CYP3A4 и CYP2В6 в терапевтических концентрациях.

Многократные дозы алектиниба 600 мг не влияли на экспозицию мидазолама (2 мг), чувствительного субстрата CYP3A4. Поэтому коррекция дозы субстратов CYP3A4 в случае их одновременного применения не требуется.

Невозможно полностью исключить риск индуцирования CYP2В6 nf ферментов, которые регулируются прегнан-Х-рецептором, кроме CYP3A4. Эффективность пероральных контрацептивов в случае их одновременного применения может быть снижена.

Особенности применения

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит

При проведении клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось о случаях ИЗЛ/пневмонита (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать состояние пациентов относительно появления симптомов со стороны легких, свидетельствующих о развитии пневмонита. Применение препарата Алекенза® пациентам с диагностированным ИЗЛ/пневмонитом следует немедленно приостановить, а в случае если не обнаружено других потенциальных причин возникновения ИЗЛ/пневмонита, лечение следует окончательно прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность

Во время проведения базовых клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось о случаях повышения уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) более чем в 5 раз от верхней границы нормы, а также повышения уровня билирубина более чем в 3 раза от верхней границы нормы (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство этих явлений возникало в течение первых 3 месяцев лечения. Во время базовых клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось, что у трех пациентов с повышением уровней АсАТ/АлАТ 3–4 степени наблюдалось поражение печени, вызванное применением препарата. Одновременное повышение уровня АлАТ или АсАТ в 3 раза выше верхней границы нормы или более и общего билирубина в 2 раза выше верхней границы нормы или больше нормального уровня щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента, который получал лечение во время клинических исследований препарата Алекенза®.

Показатели функциональных проб печени, в частности уровне АлАТ, АсАТ и общего билирубина, следует контролировать перед началом лечения, а далее — каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения. В дальнейшем, поскольку явления гепатотоксичности могут возникать позже, чем через 3 месяца, следует проводить мониторинг периодически, а у пациентов с повышенным уровнем аминотрансфераз и билирубина — чаще. В зависимости от степени тяжести побочных реакций применение препарата Алекенза® необходимо приостановить и возобновить в сниженной дозе или прекратить совсем, как описано в таблице 2 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелая миалгия и повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Во время базовых клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось о случаях миалгии и костно-мышечной боли, в том числе 3 степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»).

Также во время базовых клинических исследований наблюдались случаи повышения уровня КФК, в том числе 3 степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»). Среднее время до возникновения повышение уровня КФК 3 степени во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) составило 14 дней.

Пациентам следует рекомендовать сообщать о любых случаях боли, чувствительности или слабости в мышцах неизвестной этиологии. Уровни КФК следует контролировать каждые две недели в течение первого месяца лечения и по клиническим показаниям у пациентов, которые сообщили о соответствующих симптомах. В зависимости от степени повышения уровня КФК, применение препарата Алекенза® необходимо приостановить, а затем возобновить в сниженной дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Брадикардия

Во время применения препарата Алекенза® может возникать симптоматическая брадикардия (см. раздел «Побочные реакции»). Следует регулярно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление по клиническим показаниям. В случае развития асимптоматической брадикардии коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если у пациентов возникает симптоматическая брадикардия или угрожающие жизни эффекты, следует оценить сопутствующую терапию лекарственными средствами, которые способны вызвать брадикардию, а также антигипертензивными лекарственными средствами, а лечение препаратом Алекенза® следует откорректировать, как описано в таблице 2 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с повышенным риском (например дивертикулит в анамнезе, метастазы в желудочно-кишечном тракте, одновременное применение лекарственного средства с известным риском перфорации желудочно-кишечного тракта), получавших лечение алектинибом. Следует рассмотреть вопрос о прекращении применения алектиниба пациентам, у которых возникла перфорация желудочно-кишечного тракта. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах перфорации желудочно-кишечного тракта, им следует рекомендовать обратиться к врачу в случае их появления.

Фотосенсибилизация

Во время применения препарата Алекенза® сообщалось о повышенной чувствительности к солнечному свету (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать избегать длительного воздействия солнечного света во время применения препарата Алекенза®, а также в течение по крайней мере 7 дней после прекращения лечения. Пациентам также следует рекомендовать пользоваться солнцезащитными средствами широкого спектра ультрафиолет А (УФА)/ультрафиолет В (УФВ) и бальзамом для губ (солнцезащитный фактор ≥ 50) для защиты от возможных солнечных ожогов.

Женщины репродуктивного возраста

Препарат Алекенза® может вызвать вредное воздействие на плод в случае применения беременной женщине. Пациентам женского пола репродуктивного возраста, получающим препарат Алекенза®, необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алекенза® (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Непереносимость лактозы

Данное лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Содержание натрия

Суточная доза препарата Алекенза® (1200 мг) содержит 48 мг натрия, что эквивалентно 2,4% рекомендованного ВОЗ максимального уровня ежедневного приема (2 г) натрия для взрослых.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время применения препарата Алекенза®. Пациенткам репродуктивного возраста, получающим препарат Алекенза®, необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алекенза®.

Беременность

Данные по применению препарата Алекенза® беременным женщинам отсутствуют или имеются в ограниченном количестве. Учитывая механизм действия препарата Алекенза®, в случае применения беременной женщине он может оказывать вредное воздействие на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Пациентки, которые забеременели во время применения препарата Алекенза® или в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алекенза®, должны обратиться к врачу и быть предупреждены о возможном вредном влиянии лечения на плод.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли алектиниб и его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Женщинам следует рекомендовать воздерживаться от грудного вскармливания во время применения препарата Алекенза®.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности на животных с целью оценки влияния препарата Алекенза® не проводили. В исследованиях общей токсичности нежелательного воздействия на мужские и женские половые органы не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Алекенза® имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами, поскольку при применении препарата Алекенза® у пациентов может наблюдаться симптоматическая брадикардия (например обмороки, головокружение, артериальная гипотензия) или нарушение зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Алекенза® следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Следует использовать валидированный тест для подтверждения ALK-положительного НМРЛ. ALK-положительный статус НМРЛ следует установить до начала лечения препаратом Алекенза®.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Алекенза® составляет 600 мг (четыре капсулы по 150 мг) 2 раза в сутки (общая суточная доза составляет 1200 мг) во время еды.

Начальная доза у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) составляет 450 мг дважды в сутки во время еды (общая суточная доза составляет 900 мг).

Продолжительность лечения

Лечение препаратом Алекенза® следует продолжать до прогрессирования заболевания или до возникновения неприемлемой токсичности.

Пропущенная доза

В случае пропуска запланированного приема препарата Алекенза®, пациенту следует принять эту дозу, если до приема следующей дозы осталось не менее 6 часов. Пациентам не следует принимать две дозы одновременно, чтобы компенсировать пропущенную дозу. В случае возникновения рвоты после приема препарата Алекенза® пациентам следует принимать следующую дозу в запланированное время.

Коррекция дозы

Для контроля развития побочных реакций может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата, временном приостановлении или окончательном прекращении лечения препаратом Алекенза®. Снижать дозу препарата Алекенза® следует постепенно — на 150 мг 2 раза в сутки в зависимости от переносимости препарата. Следует окончательно прекратить лечение препаратом Алекенза® в случае непереносимости пациентом дозы 300 мг 2 раза в сутки.

Рекомендации по коррекции дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Схема снижения дозы

Снижение дозы	Дозировка
Доза	600 мг 2 раза в сутки
Первое снижение дозы	450 мг 2 раза в сутки
Второе снижение дозы	300 мг 2 раза в сутки

Таблица 2

Рекомендации относительно коррекции дозы в случае развития указанных побочных реакций (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»

Степень в соответствии с CTCAEЛечение препаратом Алекенза®

ИЗЛ/пневмонит любой степени тяжести	Немедленно приостановить или окончательно прекратить применение препарата Алекенза®, если не выявлено других возможных причин возникновения ИЗЛ/пневмонита.
Повышение уровня АлАТ или АсАТ ≥ 3 степени (в > 5 раз выше ВГН) с повышением уровня общего билирубина в ≤ 2 раза выше ВГН	Временно приостановить лечение до восстановления показателей до исходного уровня или до ≤ 1 степени (в ≤ 3 раза выше ВГН), затем возобновить прием препарата в сниженной дозе (см. таблицу 1).
Повышение уровня АлАТ или АсАТ ≥ 2 степени (в > 3 раза выше ВГН) с повышением уровня общего билирубина в > 2 раза выше ВГН при отсутствии холестаза или гемолиза	Окончательно прекратить лечение препаратом Алекенза®.
Брадикардияа 2 степени или 3 степени (симптоматическая, может быть тяжелой степени и клинически значимой, показано медицинское вмешательство)	Временно прекратить лечение до исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или до восстановления частоты сердечных сокращений ≥ 60 уд/мин. Оценить одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать брадикардию, а также антигипертензивных лекарственных средств. Если был определен препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, и его отменили или изменили дозировку, тогда следует возобновить лечение в предварительно применяемой дозе после исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или восстановления частоты сердечных сокращений до ≥ 60 уд/мин. Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, не был определен или его применение не было приостановлено или не была изменена дозировка, тогда следует возобновить лечение в сниженной дозе после исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или восстановления частоты сердечных сокращений до ≥ 60 уд/мин (см. таблицу 1).
Брадикардияа 4 степени (угрожающие жизни последствия, показано немедленное медицинское вмешательство)	Следует окончательно прекратить лечение, если не был определен иной препарат сопутствующей терапии, вызывающий брадикардию. Если был определен препарат сопутствующей терапии, вызывающий брадикардию, и его отменили или изменили дозировку, тогда следует возобновить лечение в сниженной дозе (см. таблицу 1) после исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или восстановления частоты сердечных сокращений до ≥ 60 уд/мин и проводить частый мониторинг по клиническим показаниям. В случае рецидива следует окончательно прекратить лечение препаратом.
Повышение уровня КФК в > 5 раз выше ВГН	Временно прекратить лечение до восстановления показателей до исходного уровня или до уровня КФК в ≤ 2,5 раза выше ВГН, затем возобновить лечение в той же дозе.
Повышение уровня КФК в > 10 раз выше ВГН или повышение КФК в > 5 раз выше ВГН нормы второй раз	Временно прекратить лечение до восстановления показателей до исходного уровня или до уровня КФК в ≤ 2,5 раза выше ВГН, затем возобновить лечение в сниженной дозе, согласно таблице 1.

АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; КФК — креатинфосфокиназа; СТСАЕ — общие критерии терминологии побочных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Национального института онкологии США; ИЗЛ — интерстициальное заболевание легких, ВГН — верхняя граница нормы.

а Частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту (уд/мин).

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Коррекция начальной дозы пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью) или среднего (класс В по Чайлд-Пью) степени тяжести не требуется.

Начальная доза у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) составляет 450 мг дважды в сутки (общая суточная доза составляет 900 мг) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Всем пациентам с нарушением функции печени рекомендуется соответствующий мониторинг (в частности, маркеров функции печени), см. «Особенности применения».

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени не нужна. Применение препарата Алекенза® пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не исследовалось. Однако, поскольку выведение алектиниба почками незначительное, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Алекенза® пациентам в возрасте от 65 лет не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные относительно пациентов старше 80 лет отсутствуют.

Пациенты с большой массой тела (> 130 кг)

Хотя моделирование ФК препарата Алекенза® не говорит о низкой экспозиции у пациентов с большой массой тела (> 130 кг), однако алектиниб распределяется в значительной степени и клинические исследования алектиниба проводили с участием пациентов с массой тела 36,9–123 кг. Данные по применению пациентам с массой тела более 130 кг отсутствуют.

Способ применения

Препарат Алекенза® предназначен для перорального применения. Капсулы твердые следует глотать целиком, не открывать и не растворять их. Принимать их необходимо во время еды (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Алекенза® детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

В случае передозировки необходимо тщательно контролировать состояние пациента и проводить общие поддерживающие мероприятия. Специфического антидота для препарата Алекенза® нет.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Данные, приведенные ниже, отражают экспозицию препарата Алекенза® у 405 пациентов с ALK-положительным распространенным НМКРЛ, которые принимали участие в одном рандомизированном клиническом исследовании III фазы (BO28984) и в двух несравниваемых клинических исследованиях II фазы (NP28761, NP28673). Эти пациенты получали препарат в рекомендуемой дозе 600 мг два раза в сутки. В клинических исследованиях II фазы (NP28761, NP28673, N = 253) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза® составляла 11 месяцев. В исследовании BO28984 (ALEX, N = 152) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза® составила 17,9 месяца, тогда как средняя продолжительность экспозиции кризотиниба составила 10,7 месяца.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20%) были запор (35%), отеки (30%, в том числе периферические отеки, отеки, генерализованный отек, отек век, периорбитальный отек, отек лица и локализованные отеки) и миалгия (28%, в том числе миалгия и костно-мышечная боль).

Перечень побочных реакций

В таблице 3 приведены побочные реакции, возникающие у пациентов, получавших препарат Алекенза® в ходе двух клинических исследований II фазы (NP28761, NP28673) и одного клинического исследования III фазы (BO28984; ALEX), а также в постмаркетинговый период.

Побочные реакции, приведенные в таблице 3, представлены по классам систем органов и категориями частоты, определенным по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000). В каждом классе системы органов побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их частоты.

Таблица 3

Побочные реакции, о которых сообщали во время проведения клинических исследований препарата Алекенза® (NP28761, NP28673, BO28984, N = 405) и во время постмаркетингового периода

Класс системы органов	Алекенза® N=405
Класс системы органов	Все степени (%)	Категория частоты (все степени)	Степени 3–4 (%)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Анемия1	17	Очень часто	3,0
Гемолитическая анемия2	2,3	Часто	0
Нарушения со стороны нервной системы
Дисгевзия3	5,2	Часто	0,2
Нарушения со стороны органов зрения
Нарушение зрения4	8,6	Часто	0
Кардиологические нарушения
Брадикардия5	8,9	Часто	0
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения
Интерстициальное заболевание легких/пневмонит	0,7	Нечасто	0,2
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Запор	35	Очень часто	0
Тошнота	19	Очень часто	0,5
Диарея	16	Очень часто	0,7
Рвота	11	Очень часто	0,2
Стоматит6	3,0	Часто	0
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Повышенный уровень билирубина7	18	Очень часто	3,2
Повышенный уровень АсАТ	15	Очень часто	3,7
Повышенный уровень АлАТ	14	Очень часто	3,7
Повышенный уровень щелочной фосфатазы8	6,2	Часто	0,2
Поражение печени, вызванное применением препарата9	0,7	Нечасто	0,7
Нарушения со стороны кои и подкожной клетчатки
Сыпь10	18	Очень часто	0,5
Фотосенсибилизация	9,1	Часто	0,2
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Миалгия11	28	Очень часто	0,7
Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови	10	Очень часто	3,2
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы
Повышенный уровень креатинина в крови	7,2	Часто	0,7*
Острое повреждение почек	1,0	Часто	1,0*
Общие нарушения и реакции в месте введения
Отеки12	30	Очень часто	0,7
Обследование
Увеличение массы тела	12	Очень часто	0,7

* Включает один случай 5 степени тяжести.

1 Включает случаи анемии и снижения уровня гемоглобина.

2 В пострегистрационный период сообщалось о случаях гемолитической анемии и в небазовом клиническом исследовании (BO29554, включены в таблицу) сообщалось о 2 случаях, позволяющих заподозрить гемолитической анемии.

3 Включает случаи дисгевзии и гипогевзии.

4 Включает случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, астенопию и диплопию.

5 Включает случаи брадикардии и синусовой брадикардии.

6 Включает случаи стоматита и образования язв в ротовой полости.

7 Включает случаи повышенного уровня билирубина в крови, гипербилирубинемии и повышенного уровня конъюгированного билирубина.

8 Повышенный уровень щелочной фосфатазы наблюдался в пострегистрационный период и в базовых исследованиях II и III фазы.

9 В частности у двух пациентов сообщалось о такой побочной реакции (согласно MedDRA), как поражение печени, вызванное применением препарата, а также у одного пациента зафиксировано повышение уровня АсАТ и АлАТ 4 степени, у которого поражение печени, вызванное применением препарата, было подтверждено биопсией печени.

10 В частности случаи сыпи, макулопапулезной сыпи, акнеформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулезной сыпи, зудящей сыпи, макулезной сыпи и эксфолиативной сыпи.

11 Включает случаи миалгии и костно-мышечной боли.

12 Включает случаи периферических отеков, отеков, генерализованного отека, отека век, периорбитального отека, отека лица и локализованных отеков.

Описание отдельных побочных реакций

Профиль безопасности препарата Алекенза® целом оставался неизмененным в ходе базовых клинических исследований III фазы BO28984 (ALEX) и II фазы (NP28761, NP28673).

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит

У пациентов, получавших лечение препаратом Алекенза®, возникали ИЗЛ/пневмонит тяжелой степени. При проведении клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) у 1 из 405 пациентов, получавших препарат Алекенза® (0,2%), наблюдалось ИЗЛ 3 степени. Это явление привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. В клиническом исследовании III фазы BO28984 ИЗЛ/пневмонит 3 и 4 степени у пациентов, получавших препарат Алекенза®, не наблюдали, в отличие от 2% пациентов, получавших кризотиниб. Летальных случаев ИЗЛ во время клинических исследований не было. Следует контролировать состояние пациентов относительно появления симптомов со стороны легких, указывающих на пневмонит (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гепатотоксичность

При проведении клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) два пациента с повышением уровней АСТ/АЛТ 3–4 степени имели поражение печени, вызванное применением препарата, которое было подтверждено биопсией печени. Кроме того, у одного пациента наблюдалось поражение печени 4 степени, вызванное применением препарата. В двух из этих случаев это привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. У пациентов, получавших препарат Алекенза® во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984), наблюдались такие побочные реакции, как повышение уровня АсАТ и АлАТ (15% и 14% соответственно). Большинство этих явлений были 1 и 2 степени тяжести, а явления ≥ 3 степени наблюдались у 3,7% пациентов. Побочные явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, неустойчивыми и проходили в случае временного приостановления лечения Алекенза® (зафиксированы у 1,5% и 3,0% пациентов соответственно) или в случае снижения дозы препарата (2, 2% и 1,2% соответственно). У 1,2% и 1,5% пациентов повышение уровня АсАТ и АлАТ соответственно привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Во время клинического исследования III фазы BO28984 повышение уровня АлАТ или АсАТ 3 или 4 степени наблюдалось у 5% пациентов, получавших препарат Алекенза® по сравнению с 15% и 11% пациентов, получавших кризотиниб.

Во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) повышение уровня билирубина как побочная реакция, наблюдалось у 18% пациентов, получавших препарат Алекенза®. Большинство явлений были 1 и 2 степени тяжести; явления 3 степени наблюдались у 3,2% пациентов. Такие явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, временными и большинство из них проходило в случае коррекции дозы препарата Алекенза®. У 5,2% пациентов повышение уровня билирубина приводило к коррекции дозы препарата, а у 1,5% пациентов повышение уровня билирубина приводило к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Во время клинического исследования III фазы BO28984 повышение уровня билирубина 3 или 4 степени возникало у 3,3% пациентов, получавших препарат Алекенза® по сравнению с отсутствием таких случаев у пациентов, получавших кризотиниб.

Одновременное повышение уровня АлАТ или АсАТ в три раза выше ВГН или более и общего билирубина в два раза выше ВГН или более при нормальных показателях щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента (0,2%),который получал лечение в ходе клинических исследований препарата Алекенза®.

У пациентов следует контролировать показатели функции печени, в частности АлАТ, АсАТ и общий билирубин, как указано в разделе «Особенности применения», а также лечить такие состояния, как рекомендовано в разделе «Способ применения и дозы».

Брадикардия

При проведении клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) сообщали о случаях брадикардии (8,9%) 1 или 2 степени у пациентов, получавших препарат Алекенза®. Явлений ≥ 3 степени тяжести не наблюдалось. У 66 из 365 пациентов (18%), которых лечили препаратом Алекенза®, наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту после применения препарата. Во время клинического исследования III фазы BO28984 снижение частоты сердечных сокращений менее 50 уд/мин после применения препарата наблюдалось у 15% пациентов, леченных препаратом Алекенза®, по сравнению с 20% пациентов, получавших кризотиниб. Лечение пациентов, у которых наблюдается симптоматическая брадикардия, следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделах «Применение» и «Особенности применения». Ни один случай брадикардии не привел к прекращению лечения препаратом Алекенза®.

Тяжелая миалгия и повышение уровня КФК

Во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) сообщалось о случаях миалгии (28%), в том числе явления миалгии (22%) и костно-мышечная боль (7,4%), у пациентов, получавших препарат Алекенза®. Большинство явлений были 1 или 2 степени, а у трех пациентов (0,7%) наблюдались явления 3 степени. Коррекция дозы препарата Алекенза® из-за этих побочных явлений была необходима лишь для двух пациентов (0,5%); лечение препаратом Алекенза® не было прекращено из-за этих явления миалгии. Повышение уровня КФК возникало у 43% из 362 пациентов, лабораторные данные которых по КФК имелись в клинических исследованиях (NP28761, NP28673, BO28984) с применением препарата Алекенза®. Частота повышения уровня КФК 3 степени наблюдалось у 3,7% пациентов. Медиана времени до повышения КФК 3 степени составляла 14 дней в клинических исследованиях (NP28761, NP28673, BO28984). Коррекция дозы в связи с повышением уровня КФК проводилась у 3,2% пациентов; прекращения лечения препаратом Алекенза® вследствие повышения уровня КФК не отмечалось. Во время клинического исследования BO28984 не сообщалось о тяжелой миалгии. Во время базового клинического исследования III фазы BO28984 (ALEX) сообщалось о повышении уровня КФК 3 степени у 2,6% пациентов, получавших препарат Алекенза®, и у 1,3% пациентов, получавших кризотиниб; медиана времени до повышения уровня КФК 3 степени составила 27,5 дня и 369 дней соответственно.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) были запор (35%), тошнота (19%), диарея (16%) и рвота (11%). Большинство этих явлений были легкой или средней степени; сообщали о таких явлениях 3 степени, как диарея (0,7%), тошнота (0,5%) и рвота (0,2%). Эти явления не приводили к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Среднее время до возникновения запора, тошноты, диареи и/или рвоты во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) составил 21 день. Частота возникновения побочных явлений снижалась после первого месяца лечения. Во время клинического исследования III фазы BO28984 у одного пациента (0,2%) в группе лечения Алекенза® наблюдалась тошнота 4 степени, а частота тошноты, рвоты и диареи 3 и 4 степени в группе лечения кризотинибом составила 3,3%, 3, 3% и 2,0% соответственно.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 8 капсул твердых в блистере из трехслойной пленки и алюминиевой фольги. По 7 блистеров в картонной пачке, по 4 пачки в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Виадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария.

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария.

Алекенза® капсулы твердые 150 мг блистер, №224 цены на карте