ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Дулоксетин — комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Он в незначительной мере ингибирует захват допамина, не имеет значительного сродства к гистаминовым, допаминовым, холинергическим и адренергическим рецепторам. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии обусловлен ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина и как следствие — усилением серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии в ЦНС. Дулоксетин также оказывает анальгезирующее действие, что, вероятно, является результатом замедления передачи болевых импульсов в ЦНС.
Фармакокинетика. При пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается. C_max достигается через 6 ч после приема препарата. Прием пищи увеличивает время абсорбции, время достижения C_max увеличивается с 6 до 10 ч, при этом всасывание уменьшается (приблизительно на 11%).
Распределение. Дулоксетин эффективно связывается с белками сыворотки крови (>90%).
Метаболизм. Дулоксетин метаболизируется при участии изоферментов CYP 2D6 и CYP 1A2. Образующиеся метаболиты фармакологически неактивны.
Выведение. T_½ дулоксетина составляет 12 ч. Средний клиренс дулоксетина в плазме крови — 101 л/ч.
Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, постоянно находящихся на диализе, отмечали двойное повышение концентрации дулоксетина и величин экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми субъектами. Следовательно, у пациентов с ХПН применять препарат в более низкой начальной дозе.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение при большом депрессивном расстройстве;
лечение при диабетической периферической нейропатической боли;
лечение при генерализованном тревожном расстройстве.

ПРИМЕНЕНИЕ:

при большом депрессивном расстройстве. Дулоксетин назначается в дозе 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Некоторым пациентам можно назначать суточную дозу выше 60 мг — до максимальной дозы 120 мг/сут, распределенную на 2 приема. Возможность назначения доз выше 120 мг систематически не оценивалась.
При диабетической периферической нейропатической боли. Рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Некоторым пациентам можно назначать суточную дозу выше 60 мг — до максимальной дозы 120 мг/сут, распределенной на 2 приема. Терапевтический эффект лечения проявляется на протяжении 2 мес.
При генерализованном тревожном расстройстве. Рекомендованная начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. В случае недостаточного эффекта лечения дозу необходимо повысить до 60 мг/сут. При условии недостаточного эффекта лечения в дозе 60 мг можно рассматривать повышение дозы до 90 или 120 мг/сут. Терапевтический эффект лечения проявляется на протяжении 2–4 нед.
Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекции дозы для пациентов со слабой и умеренной стадиями почечной недостаточности не требуется. Для лечения пациентов с почечной недостаточностью в терминальной стадии (клиренс креатинина <30 мл/мин) Дюлок не применяют.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Дюлок нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени.
Возраст. Изменений дозы препарата при назначении пациентам пожилого возраста не требуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

противопоказанием к применению препарата является повышенная чувствительность к дулоксетину или к любому вспомогательному веществу препарата.
Дулоксетин нельзя назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами МАО или на протяжении не менее 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО. Учитывая T_½ дулоксетина, ингибиторы МАО нельзя назначать по крайней мере на протяжении 5 дней после прекращения лечения дулоксетином.
Дюлок нельзя назначать больным с нестабильной гипертензией, поскольку это может спровоцировать гипертонический криз.
Дюлок нельзя назначать пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина — до 30 мл/мин).
Дюлок не следует назначать пациентам с заболеваниями печени — это может вызвать печеночную недостаточность.
Дулоксетин не рекомендуется назначать детям в связи с недостаточностью данных относительно его безопасности и эффективности применения этой возрастной категории пациентов.
Дюлок не следует назначать в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP A2) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

сообщалось о головокружении, тошноте и головной боли (>5%) как неблагоприятных симптомах при прекращении приема дулоксетина. При прекращении приема препарата также отмечали нарушения чувствительности, нарушения сна, возбуждение или тревожность, тремор, раздражительность, диарею и гипергидроз. В таблице приведены побочные реакции при приеме дулоксетина в соответствии с данными, полученными из спонтанных отчетов и в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований.
Оценка частоты: очень часто (≥10%), часто (≥1 и <10%), нечасто (≥0,1 и <1%), редко (≥0,01 и <0,1%), очень редко (<0,01%).

Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Инфекции и инвазии
		Ларингит
Эндокринологические расстройства
			Гипотиреоз
Иммунные расстройства
			Анафилактические реакции, гиперчувствительность
Метаболические расстройства
	Снижение аппетита	Гипергликемия	Дегидратация, гипонатриемия, недостаточность АДГ⁶
Психические расстройства
Расстройства нервной системы
Головная боль (14,3%), сонливость (10,7%), головокружение (10,2%)	Тремор, парестезия	Миоклония, акатизия⁷, нервозность, расстройства внимания, летаргия, дискинезия, нарушения вкуса, синдром неспокойных ног, плохой сон	Серотониновый синдром⁶, судороги¹, психомоторное беспокойство⁶, экстрапирамидные расстройства⁶
Нарушение зрения
	Расплывчатое изображение	Мидриаз, расстройство зрения, сухость глаз	Глаукома
Нарушение слуха
	Звон в ушах¹	Головокружение, боль в ушах
Сердечные расстройства
	Сердцебиение	Тахикардия, суправентрикулярная аритмия, фибрилляция, чаще всего предсердная
Сосудистые расстройства
	Приливы	АГ^3,7, повышение АД³, ортостатическая гипотензия², потеря сознания², ощущение холода в конечностях	Гипертонический криз^3,6
Расстройства системы дыхания
	Зевота, орофарингеальная боль	Ощущение сдавливания в горле, носовое кровотечение
Желудочно-кишечные расстройства
Тошнота (24,3%), сухость во рту (12,8%)	Запор, диарея, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе	Желудочно-кишечные кровотечения⁷, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит	Стоматит, неприятный запах изо рта, наличие крови в испражнениях
Гепатобилиарные расстройства
		Повышенный уровень печеночных энзимов (АлАТ, АсАТ, основная фосфатаза), гепатит³, острое поражение печени	Желтуха⁶, печеночная недостаточность⁶
Нарушение со стороны кожи и производных кожи
	Повышенное потовыделение, сыпь	Ночная потливость, контактный дерматит, крапивница, холодный пот, фотосенсибилизация, повышенная склонность к образованию синяков	Ангионевротический отек⁶,синдром Стивенса — Джонсона⁶
Расстройства со стороны костно-мышечной и соединительной ткани
	Костно-мышечная боль, мышечный спазм	Подергивания мышц, ощущение скованности мышц	Тризм
Расстройства со стороны почек и мочевого пузыря
	Дизурия	Задержка мочи, затрудненное начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение тока мочи	Аномальный запах мочи
Нарушения репродуктивной системы
	Эректильная дисфункция, нарушение или задержка эякуляции	Менструальные расстройства, половые расстройства, гинекологические кровотечения	Симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия
Общие расстройства
	Утомляемость	Боль в груди⁷; падение⁸; плохое самочувствие, ощущение холода, ощущение «ползания мурашек», жажда, недомогание, ощущение жара, нарушение походки
Проведенные исследования
	Снижение массы тела	Увеличение массы тела, повышение уровня КФК	Повышение уровня ХС в крови

¹Случаи судорог и звон в ушах отмечали после прерывания лечения.
²Случаи ортостатической гипотензии и потерю сознания отмечали преимущественно в начале лечения.
³Пациентам, у которых наблюдается постоянное повышение АД при приеме дулоксетина, необходимо снижать дозу или постепенно прекращать терапию препаратом.
⁴О случаях агрессии и злости сообщалось в начале лечения и после его прерывания.
⁵О случаях суицидального мышления и суицидального поведения сообщалось в начале лечения и сразу после его прерывания.
⁶Установленная частота побочных реакций в постмаркетинговых исследованиях, которые не наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.
⁷Статистически значимое, не отличается от плацебо.
⁸Случаи падения были более частыми у людей пожилого возраста (≥65 лет).
Прекращение терапии (особенно резкое прерывание) часто сопровождается синдромом отмены. Наиболее частыми побочными реакциями в таком случае являются головокружение, сонливость, нарушения чувствительности (включая парестезию), нарушения сна (включая бессонницу и сильный бред), слабость, беспокойство или агрессивность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, раздражительность, диарея, гипергидроз и вертиго. Рекомендуется постепенное прекращение терапии.
Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), находящихся на гемодиализе, наблюдается повышение уровня дулоксетина в плазме крови.
Гепатит/повышение уровня печеночных ферментов. Сообщалось о случаях повреждения печени, включающих значительное повышение уровня печеночных ферментов (увеличение до 10 раз выше нормы), гепатит и желтуху. Большинство этих явлений возникали на протяжении первого месяца лечения. Наиболее частый вариант печеночного повреждения — гепатоцеллюлярный. Дулоксетин необходимо с осторожностью назначать пациентам, принимающим лекарства, которые могут вызвать повреждение печени.
Сообщалось о незначительном повышении уровня калия в крови. Нечасто наблюдались транзиторные аномальные значения уровня калия у пациентов, получавших лечение дулоксетином, по сравнению с плацебо.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ!
Пациентам с высоким риском суицида во время лечения необходимо находиться под строгим наблюдением, поскольку до наступления значительной ремиссии не исключена возможность попытки суицида.
Возможность применения дулоксетина гидрохлорида не изучалась у пациентов в возрасте младше 18 лет, и он не предназначен для использования в этой возрастной группе.
Эпилептические приступы и мании. Как и в случае применения других лекарств, действующих на ЦНС, пациентам с эпилептическими приступами, манией или биполярными расстройствами в анамнезе дулоксетин необходимо назначать с соблюдением мер предосторожности.
Мидриаз. Были сообщения о проявлении мидриаза в связи с применением дулоксетина, поэтому назначать дулоксетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или при угрозе острой узкоугловой глаукомы необходимо с осторожностью.
АД и сердцебиение. У некоторых пациентов прием дулоксетина приводит к повышению АД. У пациентов с АГ и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется мониторинг АД. Пациентам с постоянно повышенным АД требуется снижать дозы или постепенно отменять препарат. Лечение пациентов с нестабильной гипертензией не является целесообразным.
Геморрагии. Сообщалось о нескольких случаях геморрагии, в частности о пурпуре, желудочно-кишечном кровотечении и кровоизлиянии.
Гипонатриемия. Необходимо с осторожностью назначать больным с повышенным риском возникновения гипонатриемии: лицам пожилого возраста, пациентам с недостаточностью антидиуретического гормона, лицам с циррозом печени.
Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены достаточно частые, особенно при резком прекращении лечения. Прекращение терапии следует осуществлять на протяжении не менее 2 нед с постепенным снижением дозы.
Акатизия/психомоторное беспокойство. Подобные проявления возникают на протяжении первых нескольких недель лечения.
Повышение уровней ферментов печени. Значительное повышение уровней ферментов печени (в 10 раз выше нормы) или поражение печени с холестазом, либо значительное повышение уровней ферментов печени вместе с поражением печени возникали редко. Чаще всего об этих явлениях сообщалось на протяжении первых месяцев лечения. Повреждение печени наиболее часто имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, применяющим препараты, которые могут вызвать поражение печени.
Наличие сахарозы. Нельзя назначать кишечно-растворимые капсулы Дюлок пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы.
Суицид
Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство
Депрессия связана с повышенным риском суицидального мышления, нанесения повреждений себе и суицида (явлений, связанных с суицидом). Риск существует до достижения значительной ремиссии. Состояние пациента необходимо строго контролировать до достижения значительного улучшения, поскольку ремиссия может не наступить на протяжении нескольких первых недель лечения или дольше. Из общего клинического опыта известно, что риск суицида повышается на начальных этапах лечения.
Другие психические состояния, при которых назначается Дюлок, также ассоциированы с повышенным риском возникновения суицидальных явлений. Кроме того, эти психические состояния могут быть коморбидными, если они сопровождают большое депрессивное расстройство. Таким образом, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов как с большим депрессивным расстройством, так и с другими психическими состояниями. У пациентов, имеющих в анамнезе суицидальные явления или значительный уровень суицидального мышления, риск возникновения суицидального поведения больше, поэтому необходимо осуществлять более тщательный контроль во время лечения. Существуют сообщения о случаях суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после прекращения. На протяжении терапии, особенно на ранних этапах, необходимо тщательно наблюдать пациентов, прежде всего находящихся в группе риска, а также осуществлять соответствующее изменение дозировки.
Диабетическая периферическая нейропатия
Сообщалось о единичных случаях суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее окончания, как и при приеме других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Врачи должны информировать пациентов о необходимости сообщать о любых ощущениях беспокойства.
Лица пожилого возраста. Данные относительно применения препарата Дюлок в дозе 120 мг у людей пожилого возраста с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены.
Серьезные реакции со стороны кожи. В постмаркетинговых исследованиях очень редко сообщалось о следующих реакциях со стороны кожи: ангионевротическом отеке, контузии, кровоизлиянии, синдроме Стивенса — Джонсона, ушибе, крапивнице.
Применение в период беременности и кормления грудью. Адекватные и контролируемые исследования действия препарата у беременных не проводились, поэтому применение препарата в период беременности не рекомендуется. Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у младенцев возможны симптомы синдрома отмены, если мать применяла дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены включают ортостатическую гипотензию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, затруднение глотания, сосания, дыхательные расстройства, эпилептические приступы. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или на протяжении нескольких первых дней жизни. Необходимо рекомендовать женщинам сообщать врачу о наступлении беременности или желании забеременеть во время приема дулоксетина.
Применение препарата в период беременности рекомендуется только при условии, если ожидаемый эффект превосходит риск.
Дулоксетин слабо экскретируется в грудное молоко. Приблизительная доза, которую получает ребенок (из расчета мг на кг массы тела), составляет 0,14% материнской дозы. Безопасность применения дулоксетина у детей неизвестна, поэтому кормление грудью во время приема дулоксетина не рекомендуется.
Дети. Клинические исследования относительно применения дулоксетина у детей не проводились, поэтому препарат не применяют в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Во время лечения пациентам следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

лекарства, метаболизирующиеся с помощью CYP 1A2. Во время клинического изучения в случае одновременного применения теофиллина, субстрата CYP 1A2, с дулоксетином (60 мг 2 раза в сутки ежедневно) их фармакокинетика не оказывала значительного влияния друг на друга.
Ингибиторы CYP 1A2. Поскольку CYP 1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, сочетанное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP 1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), являющийся сильнодействующим ингибитором CYP 1A2, снижает клиренс дулоксетина в плазме крови приблизительно на 77%. В связи с этим Дюлок нельзя назначать вместе с ингибиторами CYP 1A2.
Лекарства, метаболизирующиеся с помощью CYP 2D6. Дулоксетин — умеренный ингибитор CYP 2D6. При примении дулоксетина в дозе 60 мг дважды в сутки с разовой дозой дезипрамина, который является субстратом CYP 2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Сочетанное применение дулоксетина (40 мг 2 раза в сутки) увеличивает стационарную AUC толтеродина (2 мг дважды в сутки) на 71%, но не влияет на фармакокинетику 5-гидроксилметаболита. В связи с этим при назначении дулоксетина с ингибиторами CYP 2D6, которые имеют узкий терапевтический индекс, необходимо принимать определенные меры предосторожности.
Лекарства, действующие на ЦНС. При применении дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами и веществами, действующими на ЦНС, особенно с подобным механизмом действия, включая этанол и седативные лекарственные средства, необходимо принимать определенные меры предосторожности.
Ингибиторы МАО. Дулоксетин не следует назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами МАО из-за риска возникновения серотонинового синдрома. При приеме обратимых селективных ингибиторов МАО, например моклобемида, риск возникновения серотонинового синдрома ниже, но применение такой комбинации не рекомендуется.
Серотониновый синдром. Необходимо с осторожностью назначать Дюлок в комбинации с серотонинергическими и трициклическими антидепрессантами, препаратами травы зверобоя, трамадолом, пептидином, триптофаном.
Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин с осторожностью назначают вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с повышением риска возникновения кровотечения из-за фармакодинамического взаимодействия.
Лекарственные средства, содержащие дулоксетин. Необходимо избегать сочетанного применения с другими лекарственными средствами, содержащими дулоксетин.
Препараты, содержащие траву зверобоя. При сочетанном применении с препаратом Дюлок часто возникают побочные реакции.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

клинические данные относительно передозировки дулоксетина ограничены. Есть сообщения о случаях приема дулоксетина в высоких дозаз (до 1400 мг), отдельно или в комбинации с другими лекарствами, которые не имели летального исхода. Симптомы передозировки (преимущественно при комбинации с другими лекарственными средствами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, эпилептические приступы, рвоту и тахикардию.
Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны, при появлении серотонинового синдрома необходимо специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры тела). Требуется проверить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Промывание желудка может быть целесообразным, если оно проводится сразу после приема препарата или у пациентов с имеющимися симптомами передозировки. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объем распределения в организме, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Дюлок® капсулы твердые, кишечно-растворимые 30 мг,капсулы твердые, кишечно-растворимые 60 мг, Фармак ОАО (Украина, Киев)

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ДЮЛОК

(DYULOK)

Состав:

действующее вещество: duloxetine;

1 капсула содержит дулоксетина гидрохлорида — 33,7 мг или 67,4 мг, что эквивалентно дулоксетину — 30 мг или 60 мг;

вспомогательные вещества: сахар сферический, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 6000, тальк, сахароза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат, триэтилцитрат;

капсула желатиновая твердая № 3 (для капсул 30 мг):

состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), индиготин синий (Е 132), желатин;

капсула желатиновая твердая № 1 (для капсул 60 мг):

состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), индиготин синий (Е 132), хинолиновый желтый (Е 104), эритрозин (Е 127), желатин.

Лекарственная форма.

Капсулы кишечнорастворимые твердые.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы 30 мг: твердая желатиновая капсула № 3, корпус синего цвета, крышечка белого цвета. Содержание капсулы — пеллеты белого или почти белого цвета.

Капсулы 60 мг: твердая желатиновая капсула № 1, корпус синего цвета, крышечка цвета слоновой кости. Содержание капсулы — пеллеты белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антидепрессанты. Код АТХ N06А Х21.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дулоксетин — это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Он в незначительной мере ингибирует захват допамина, не имеет значительного сродства с гистаминовыми и допаминовыми, холинергическими и адренергическими рецепторами. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии обусловлен ингибированием обратного захвата серотонина и норэпинефрина и, как следствие, усилением серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии в центральной нервной системе. Дулоксетин также оказывает болеутоляющее действие, что, вероятно, является результатом замедления передачи болевых импульсов в центральной нервной системе.

Фармакокинетика.

При пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация достигается через 6 часов после приема препарата. Прием пищи задерживает время абсорбции, время достижения максимальной концентрации увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (приблизительно на 11%).

Распределение.

Дулоксетин эффективно связывается с белками сыворотки (> 90%).

Метаболизм.

Дулоксетин метаболизируется при участии изоферментов CYP2D6 и CYP1A2. Метаболиты, которые образуются, фармакологически неактивные.

Выведение.

Период полувыведения дулоксетина составляет 12 часов. Средний клиренс дулоксетина в плазме — 101 л/час.

Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые постоянно находятся на диализе, наблюдалось двойное увеличение концентрации дулоксетина и величин экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми субъектами. Следовательно, пациентам с хронической почечной недостаточностью применять более низкую начальную дозу.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение большого депрессивного расстройства.

Лечение диабетической периферической нейропатической боли.

Лечение генерализованного тревожного расстройства.

Противопоказания.

Противопоказанием для применения препарата является повышенная чувствительность к дулоксетину или к любому вспомогательному веществу препарата.

Дулоксетин нельзя назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) или по крайней мере на протяжении 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО. Учитывая период полураспада дулоксетина, ингибиторы МАО нельзя назначать по крайней мере на протяжении 5 дней после прекращения лечения дулоксетином.

Дюлок нельзя назначать больным с нестабильной гипертензией, поскольку это может спровоцировать гипертонический криз.

Дюлок нельзя назначать больным с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина до 30 мл/мин).

Дюлок не следует назначать пациентам с заболеваниями печени — это может вызвать печеночную недостаточность.

Дулоксетин не рекомендуется назначать детям в связи с недостаточностью данных относительно его безопасности и эффективности применения этой возрастной категории пациентов.

Дюлок не следует назначать в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарства, метаболизирующиеся с помощью CYP1A2. Во время клинического изучения в случае одновременного назначения теофиллина, субстрата CYP1A2, с дулоксетином (60 мг дважды в сутки ежедневно) их фармакокинетики не влияли значительно друг на друга.

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 принимает участие в метаболизме дулоксетина, совместное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), который являются сильнодействующим ингибитором CYP1A2, уменьшает клиренс дулоксетина в плазме приблизительно на 77%. В связи с этим Дюлок нельзя назначать вместе с ингибиторами CYP1A2.

Лекарства, метаболизирующиеся с помощью CYP2D6. Дулоксетин — умеренный ингибитор CYP2D6. При назначении дулоксетина в дозе 60 мг дважды в сутки с разовой дозой дезипрамина, который является субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Совместное назначение дулоксетина (40 мг дважды в сутки) увеличивает стационарный AUC толтеродина (2 мг дважды в сутки) на 71%, но не влияет на фармакокинетику 5-гидроксилметаболита. В связи с этим при назначении дулоксетина с ингибиторами CYP2D6, которые имеют узкий терапевтический индекс, необходимо принимать определенные меры предосторожности.

Лекарства, действующие на центральную нервную систему. При назначении дулоксетина в комбинации с другими лекарствами и веществами, которые действуют на центральную нервную систему, особенно с подобным механизмом действия, включая алкоголь и седативные лекарственные средства, необходимо принимать определенные меры предосторожности.

Ингибиторы МАО. Дулоксетин не следует назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) из-за риска возникновения серотонинового синдрома. При приеме обратимых селективных ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), например, моклобемида, риск возникновения серотонинового синдрома меньше, но применение такой комбинации не рекомендуется.

Серотониновый синдром. Необходимо с осторожностью назначать Дюлок в комбинации с серотонинергическими и трициклическими антидепрессантами, препаратами травы зверобоя, трамадолом, пептидином, триптофаном.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин с осторожностью назначают вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с повышением риска возникновения кровотечения из-за фармакодинамического взаимодействия.

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин.

Необходимо избегать сопутствующего применения с другими лекарственными средствами, содержащими дулоксетин.

Препараты, содержащие траву зверобоя.

При совместном применении с препаратом Дюлок часто возникают побочные реакции.

Особенности применения.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ

Пациентам с высоким риском суицида во время лечения необходимо находиться под строгим наблюдением, поскольку до наступления значительной ремиссии не исключена возможность попытки суицида.

Возможность применения дулоксетина гидрохлорида не изучалась у пациентов в возрасте младше 18 лет, и он не предназначен для использования в этой возрастной группе.

Эпилептические приступы и мании. Как и в случае применения других лекарств, действующих на центральную нервную систему, для пациентов с эпилептическими приступами, манией или биполярными расстройствами в анамнезе дулоксетин необходимо назначать с соблюдением мер предосторожности.

Мидриаз. Были сообщения о проявление мидриаза в связи с приемом дулоксетина, поэтому назначать дулоксетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или при угрозе острой узкоугловой глаукомы необходимо с осторожностью.

Артериальное давление и сердцебиение. У некоторых пациентов прием дулоксетина приводит к повышению артериального давления. У пациентов с артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется мониторинг артериального давления. Пациентам с постоянно повышенным артериальным давлением необходимо уменьшать дозы или постепенно отменять препарат. Лечение пациентов с нестабильной гипертензией не является целесообразным.

Геморрагии. Сообщалось о нескольких случаях геморрагий, в частности о пурпуре, желудочно-кишечном кровотечении и кровоизлиянии.

Гипонатриемия. Необходимо с осторожностью назначать больным с повышенным риском возникновения гипонатриемии: людям пожилого возраста, лицам с недостаточностью антидиуретического гормона, лицам с циррозом печени.

Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены достаточно частые, особенно при резком прекращении лечения. Прекращение лечения должно осуществляться на протяжении не менее 2 недель с постепенным уменьшением дозы.

Акатизия/психомоторное беспокойство. Подобные проявления возникают на протяжении первых нескольких недель лечения.

Повышение уровней энзимов печени. Значительное повышение энзимов печени (в 10 раз больше нормы) или поражение печени с холестазом, либо значительное повышение энзимов вместе с поражением печени возникали редко. Чаще всего об этих явлениях сообщалось на протяжении первых месяцев лечения. Повреждение печени наиболее часто имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать поражение печени.

Наличие сахарозы. Нельзя назначать кишечнорастворимые капсулы Дюлок пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы.

Суицид.

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство.

Депрессия связана с повышенным риском суицидального мышления, нанесения повреждений себе и суицида (явлений, связанных с суицидом). Риск существует до достижения значительной ремиссии. Состояние пациента необходимо строго контролировать до достижения значительного улучшения, поскольку ремиссия может не наступить на протяжении нескольких первых недель лечения или больше. Из общего клинического опыта известно, что риск суицида повышается на начальных этапах лечения.

Другие психические состояния, при которых назначается Дюлок, также ассоциированы с повышенным риском возникновения суицидальных явлений. Кроме того, эти психические состояния могут быть коморбидными, если они сопровождают большое депрессивное расстройство. Таким образом, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов как с большим депрессивным расстройством, так и с другими психическими состояниями. У пациентов, имеющих в анамнезе суицидальные явления или значительный уровень суицидального мышления, риск возникновения суицидального поведения больше, поэтому необходимо осуществлять более тщательный контроль во время лечения. Сообщалось про случаи суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после прекращения. На протяжении терапии, особенно на ранних этапах, необходимо тщательно наблюдать за пациентами, прежде всего за теми, которые находятся в группе риска, а также осуществлять соответствующее изменение дозировки.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль.

Сообщалось о единичных случаях суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее окончания, как и при приеме других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Врачи должны информировать пациентов о необходимости сообщать про любые ощущения беспокойства.

Люди пожилого возраста.

Данные относительно применения препарата Дюлок в дозировке 120 мг людям пожилого возраста с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены.

Серьезные реакции со стороны кожи.

В постмаркетинговых исследованиях очень редко сообщалось о следующих реакциях со стороны кожи: ангионевротический отек, контузия, кровоизлияния, синдром Стивенса–Джонсона, ушиб, крапивница.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Адекватные и контролированные исследования действия препарата на беременных женщин не проводились, поэтому применение препарата в период беременности не рекомендуется. Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у младенцев могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать применяла дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены включают ортостатическую гипотензию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, затруднение глотания, сосание, дыхательные расстройства, эпилептические приступы. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или на протяжении нескольких первых дней жизни. Необходимо рекомендовать женщинам сообщать врачу про то, что они забеременели или собираются забеременеть во время приема дулоксетина.

Применение препарата во время беременности рекомендуется только при условии, если ожидаемый эффект превосходит риск.

Дулоксетин слабо экскретируется в грудное молоко. Приблизительная доза, которую получает ребенок (из расчета мг на кг массы тела) составляет 0,14% от материнской дозы. Безопасность применения дулоксетина детям неизвестна, поэтому кормление грудью во время приема дулоксетина не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения пациентам следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Способ применения и дозы.

При большом депрессивном расстройстве. Дулоксетин назначается в дозе 60 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Некоторым пациентам можно назначать суточную дозу выше 60 мг — до максимальной дозы 120 мг в сутки, распределенную на 2 приема. Возможность назначения доз более 120 мг систематически не оценивалась.

При диабетической периферической нейропатической боли. Рекомендованная начальная доза составляет 60 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Некоторым пациентам можно назначать суточную дозу выше 60 мг — до максимальной дозы 120 мг в сутки, распределенной на 2 приема.

Терапевтический эффект лечения проявляется на протяжении 2 месяцев.

При генерализованном тревожном расстройстве. Рекомендованная начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. В случае недостаточного эффекта лечения дозу необходимо увеличить до 60 мг в сутки. При условии недостаточного эффекта лечения в дозе 60 мг можно рассматривать повышение дозы до 90 или 120 мг в сутки.

Терапевтический эффект лечения проявляется на протяжении 2–4 недель.

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы для пациентов со слабой и умеренной стадиями почечной недостаточности не требуется. Для лечения пациентов с почечной недостаточностью в терминальной стадии (клиренс креатинина < 30 мл/мин) Дюлок не применяется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Дюлок нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени.

Возраст. Никаких изменений дозы препарата при назначении пациентам пожилого возраста не требуется.

Дети.

Клинические исследования относительно применения дулоксетина детям не проводились, поэтому препарат не применяют в педиатрической практике.

Передозировка.

Клинические данные относительно передозировки дулоксетина ограничены. Есть сообщения про случаи приема больших доз дулоксетина (до 1400 мг), отдельно или в комбинации с другими лекарствами, которые не имели летальных последствий. Симптомы передозировки (преимущественно при комбинации с другими лекарствами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, эпилептические приступы, рвоту и тахикардию.

Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны, при появлении серотонинового синдрома необходимо специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры). Проходимость дыхательных путей необходимо проверить. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Промывание желудка может быть целесообразным, если оно проводится сразу после приема препарата или пациентам с присутствующими симптомами передозировки. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объем распределения в организме, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

Побочные реакции.

Сообщалось о головокружении, тошноте и головной боли (> 5%) как неблагоприятных симптомах при прекращении приема дулоксетина. При прекращении приема препарата также наблюдались нарушения чувствительности, нарушения сна, возбуждение или тревожность, тремор, раздражительность, диарея и гипергидроз. В таблице приведены побочные реакции при приеме дулоксетина в соответствии с данными, полученными из спонтанных отчетов и в ходе плацебо-контролированных клинических исследований.

Оценка частоты: очень часто ( ≥ 10%), часто ( ≥ 1% и < 10%), нечасто (≥ 0,1% и < 1%), редко (≥ 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%).

Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко
Инфекции и инвазии
		Ларингит
Эндокринологические расстройства
			Гипотиреоз
Иммунные расстройства
			Анафилактические реакции, гиперчувствительность
Метаболические расстройства
	Снижение аппетита	Гипергликемия	Дегидратация, гипонатриемия, недостаточность АДГ⁶
Психические расстройства
	Бессоница, ажитация, снижение либидо, тревожность, аномальные видения и аномальный оргазм	Нарушение сна, бруксизм, дезориентация, апатия, суицидальное мышление^5,7	Мания, галлюцинации, агрессия и злобность⁴, суицидальное поведение^5,7
Расстройства нервной системы
Головная боль (14,3%), сонливость (10,7%), головокружение (10,2%)	Тремор, парестезия	Миоклония, акатизия⁷, нервозность, расстройства внимания, летаргия, дискинезия, нарушения вкуса, синдром неспокойных ног, плохой сон	Серотониновый синдром⁶, судороги¹, психомоторное беспокойство⁶, экстрапирамидные расстройства⁶
Нарушение зрения
	Расплывчатое изображение	Мидриаз, расстройство зрения, сухость глаз	Глаукома
Нарушение слуха
	Звон в ушах¹	Головокружение, боль в ушах
Сердечные расстройства
	Сердцебиение	Тахикардия, суправентри-кулярная аритмия, фибрилляция, чаще всего предсердная
Сосудистые расстройства
	Приливы	Артериальная гипертензия^3,7, повышение артериального давления³, ортостатическая гипотензия², потеря сознания², чувство холода в конечностях	Гипертонический криз^3,6
Расстройства системы дыхания
	Зевота, орофарингеальная боль	Ощущение сдавливания в горле, носовое кровотечение
Желудочно-кишечные расстройства
Тошнота (24,3%), сухость во рту (12,8%)	Запор, диарея, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе	Желудочно-кишечные кровотечения⁷, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит	Стоматит, неприятный запах изо рта, наличие крови в испражнениях
Гепатобилиарные расстройства
		Повышенный уровень печеночных энзимов (АлАТ, АсАТ, основная фосфатаза), гепатит³, острое поражение печени	Желтуха⁶, печеночная недостаточность⁶
Нарушение со стороны кожи и производных кожи
	Повышенное потовыделение, сыпь	Ночная потливость, контактный дерматит, крапивница, холодный пот, фотосенсибилизация, повышенная склонность к образованию синяков	Ангионевротический отек⁶, синдром Стивенса–Джонсона⁶
Расстройства со стороны костно-мышечной и соединительной ткани
	Костно-мышечная боль, мышечный спазм	Подергивания мышц, ощущение скованности мышц	Тризм
Расстройства со стороны почек и мочевого пузыря
	Дизурия	Задержка мочи, затрудненное начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение тока мочи	Аномальный запах мочи
Нарушения репродуктивной системы
	Эректильная дисфункция, нарушение или задержка эякуляции	Менструальные расстройства, половые расстройства, гинекологические кровотечения	Симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия
Общие расстройства
	Утомляемость	Боль в груди⁷; падение⁸; плохое самочувствие, ощущение холода, ощущение «ползания мурашек», жажда, недомогание, ощущение жара, нарушение походки
Проведенные исследования
	Снижение массы тела	Увеличение массы тела, повышение уровня креатинфосфокиназы	Повышение уровня холестерола в крови

¹Случаи судорог и звон в ушах наблюдались после прерывания лечения.

²Случаи ортостатической гипотензии и потеря сознания наблюдались преимущественно в начале лечения.

³Пациентам, у которых наблюдается постоянное повышение артериального давления при приеме дулоксетина необходимо уменьшать дозу или постепенно прекращать терапию препаратом.

⁴О случаях агрессии и злости сообщалось в начале лечения и после прерывания лечения.

⁵О случаях суицидального мышления и суицидального поведения сообщалось в начале лечения и сразу после прерывания лечения.

⁶Установленная частота побочных реакций из постмаркетинговых исследований, которые не наблюдались в плацебо-контролированных клинических исследованиях.

⁷Статистически значимое не отличается от плацебо.

⁸ Случаи падения были более частыми у людей пожилого возраста (≥ 65 лет).

Прекращение терапии (особенно резкое прерывание) часто сопровождается синдромом отмены. Наиболее частыми побочными реакциями в таком случае являются: головокружения, сонливость, нарушения чувствительности (включая парестезию), нарушения сна (включая бессонницу и сильный бред), слабость, беспокойство или агрессивность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, раздражительность, диарея, гипергидроз и вертиго. Рекомендуется постепенное прекращение терапии.

Почечная недостаточность.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), находящихся на гемодиализе, наблюдается повышение уровня дулоксетина в плазме крови.

Гепатит/повышение уровня печеночных ферментов.

Сообщалось о случаях повреждения печени, включающих значительное повышение уровня печеночных ферментов (увеличение до 10 раз выше нормы), гепатит и желтуху. Большинство этих явлений возникали на протяжении первого месяца лечения. Наиболее частый вариант печеночного повреждения — гепатоцеллюлярный. Дулоксетин необходимо с осторожностью назначать пациентам, принимающим лекарства, которые могут вызвать повреждение печени.

Сообщалось о незначительном увеличении уровней калия в крови. Нечасто наблюдались транзиторные аномальные значения уровней калия у пациентов, получавших лечение дулоксетином, в сравнение с плацебо.

Срок годности.

2 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Капсулы кишечнорастворимые твердые по 30 мг или 60 мг. По 10 капсул в блистерах. По 3 или 6 блистеров в пачке (упаковка из in bulk фирмы-производителя Лабораториос Нормон, С.А., Испания).

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.

Дюлок® аналоги

Аналоги по действующему веществу