Ксалкори капсулы 200 мг,капсулы 250 мг, Pfizer H.C.P. Corporation (США, Нью-Йорк)

Состав

действующее вещество: кризотиниб;

1 капсула содержит 200 мг или 250 мг кризотиниба;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), шеллак, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид, железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 200 мг:

тускло-белого/тускло-розового цвета, твердые желатиновые капсулы размера 1, содержащие порошок от белого до бледно-желтого цвета. Дизайн печатного текста (логотипа): корпус капсулы: CRZ 200, колпачок капсулы: Pfizer; цвет чернил: черный;

капсулы 250 мг:

тускло-розового цвета, жесткие желатиновые капсулы размера 0, содержащие порошок от белого до бледно-желтого цвета. Дизайн печатного текста (логотипа): корпус капсулы: CRZ 250; колпачок капсулы: Pfizer; цвет чернил: черный.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATС L01X E16.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK) киназы анапластической лимфомы (ALK) и ее онкогенных форм (например продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб также является ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) и рецептора RON (Recepteur d'Origine Nantais) RTK. Кризотиниб, в зависимости от концентрации ингибирует активность ALK, ROS1 и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в клеточных анализах. Кризотиниб обладает мощной селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе белок иглокожих, ассоциированный с микротрубочками, тип 4 (EML4)-ALK, и нуклеофозмин (NPM)-ALK), продукты слияния ROS1 или проявляют амплификацию генных локусов ALK или MET. Кризотиниб продемонстрировал противоопухолевую эффективность, в том числе заметную циторедуктивную противоопухолевую активность у мышей-носителей ксенотрансплантатов опухолей, экспрессирующих слитые белки ALK. Противоопухолевый эффект кризотиниба зависит от дозы и коррелирует с фармакодинамическим ингибированием фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo. Кризотиниб также продемонстрировал заметную противоопухолевую активность в исследованиях ксенотрансплантатов мышей, опухоли которых были сгенерированы с использованием клеточных линий NIH-3T3, сконструированных для экспрессии ключевых продуктов слияния ROS1, обнаруженных в опухолях человека. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и демонстрирует корреляцию с ингибированием фосфорилирования ROS1 in vivo.

Клинические исследования

Предварительно не леченный ALK-положительный метастатический НМКРЛ (немелкоклеточный рак легких) — рандомизированное исследование 3 фазы 1014

Эффективность и безопасность применения Ксалкори при лечении пациентов с ALK-положительным метастатическим НМКРЛ, ранее не получавших системного лечения прогрессирующей болезни, были продемонстрированы в международном рандомизированном открытом исследовании 1014.

Анализ полной выборки включал 343 пациента с ALK-положительным НМКРЛ, подтвержденным с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) до рандомизации: 172 пациента были рандомизированы для получения кризотиниба и 171 пациент — для получения химиотерапии (пеметрексед + карбоплатин или цисплатин, до 6 циклов лечения).

Кризотиниб значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), основной критерий исследования по сравнению с химиотерапией по оценке IRR. Улучшение ВБП кризотинибом наблюдалось одинаково в подгруппах, определенных по таким начальным характеристикам пациента, как возраст, пол, раса, опыт курения, время с момента постановки диагноза, функциональное состояние согласно ECOG и наличие метастазов в головной мозг. Отмечено числовое улучшение общей выживаемости (ОВ) у пациентов, которым применяли кризотиниб, в то же время данное улучшение не было статистически значимым. Данные по эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1014 приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты оценки эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1014 (анализ всей выборки) у пациентов, ранее не получавших лечение ALK-положительного распространенного НМКРЛ*

Параметр ответа	Кризотиниб N=172	Химиотерапия N=171
Выживаемость без прогрессирования (по оценке IRR)
Количество пациентов с событием, n(%)	100 (58%)	137 (80%)
Медиана ВБП в месяцах (95% ДИ)	10,9 (8,3; 13,9)	7,0a (6,8; 8,2)
Коэффициент риска (95% ДИ)b	0,45 (0,35; 0,60)
p-значениеc	<0,0001
Общая выживаемостьd
Количество летальных исходов, n(%)	71 (41%)	81 (47%)
Медиана ОВ в месяцах (95% ДИ)	НД (45,8; НД)	47,5 (32,2; НД)
Коэффициент риска (95% ДИ)b	0,76 (0,55; 1,05)
p-значениеc	0,0489
Достоверность 12-месячного выживания, d% (95% ДИ)	83,5 (77,0; 88,3)	78,4 (71,3; 83,9)
Достоверность 18-месячного выживания, d% (95% ДИ)	71,5 (64,0; 77,7)	66,6 (58,8; 73,2)
Достоверность 48-месячного выживания, d% (95% ДИ)	56,6(48,3; 64,1)	49,1(40,5; 57,1)
Частота объективного ответа (по оценке IRR)
Частота объективного ответа,% (95% ДИ)	74% (67; 81)	45%e (37; 53)
p-значениеf	<0,0001
Продолжительность ответа
Месяцевg (95% ДИ)	11,3 (8,1; 13,8)	5,3 (4,1; 5,8)

Сокращение: ДИ — доверительный интервал; IRR — независимая радиологическая оценка; N/n — число больных; НД — не достигнуто; ВБП — выживаемость без прогрессирования; ЧОО — частота объективного ответа; ОВ — всеобщая выживаемость.

*ВБП, частота объективного ответа и продолжительность ответа базируются на дате прекращения сбора данных 30 ноября 2013; ОВ базируется на дате последнего визита последнего пациента 30 ноября 2016 и основывается на медиане наблюдения около 46 месяцев.

aМедиана времени ВБП была 6,9 месяца (95% ДИ: 6,6; 8,3) для пеметрекседа/цисплатина (коэффициент риска = 0,49; р-значение <0,0001 для кризотиниба по сравнению с пеметрекседом/цисплатином) и 7 месяцев (95% CI: 5,9; 8,3) для пеметрекседа/карбоплатина (коэффициент риска = 0,45; р-значение <0,0001 для кризотиниба по сравнению с пеметрекседом/карбоплатином).

bНа основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса.

cНа основании стратифицированного логарифмического рангового критерия (1-сторонний критерий).

dОбновлено на основании последнего анализа ОВ. Анализ ОВ не был скорректирован с учетом потенциально искажающих эффектов перекрестного дизайна (144 (84%) пациенты в группе химиотерапии получали дальнейшее лечение кризотинибом).

eЧастота объективного ответа составила 47% (95% ДИ: 37; 58) для пеметрекседа/цисплатина (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом) и 44% (95% ДИ: 32; 55) для пеметрекседа/ карбоплатина (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотином).

fНа основании стратифицированного критерия Кохрана — Мантеля — Хензеля (2-сторонний критерий).

gОценка с помощью метода Каплана — Мейера.

Для пациентов с ранее леченными метастазами в головной мозг в начальном состоянии медиана времени до прогрессирования внутричерепного заболевания (IC-TTP) составляла 15,7 месяца в группе кризотиниба (N=39) и 12,5 месяца в группе химиотерапии (N=40) (HR=0,45 [95% ДИ: 0,19; 1,07];1-сторонний, p-значение=0,0315). Для пациентов без метастазов в головной мозг в исходном состоянии медиана IC-TTP не была достигнута ни в группе кризотиниба (N=132), ни в группе химиотерапии (N=131) (HR=0,69 [95% ДИ: 0,33 ;1,45];1-сторонний, p-значение=0,1617).

Была собрана информация о симптомах, сообщаемых пациентами, и общая оценка качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака EORTC QLQ-C30, и ее модуля для рака легких QLQ-LC13.

Показатель «время до ухудшения» определялся первым усилением боли в груди, кашля или одышки на ≥10 пунктов в баллах по сравнению с начальным уровнем по оценке на основании анкеты EORTC QLQ-LC13.

Кризотиниб продемонстрировал большую эффективность, значительно удлиняя время до ухудшения состояния, по сравнению с химиотерапией (медиана 2,1 месяца по сравнению с 0,5 месяца; коэффициент риска = 0,59, 95% ДИ: 0,45; 0,77; скорректированный) ранговой критерий Хохберга 2-сторонний, p-значение = 0,0005).

Предварительно леченный ALK-положительный метастатический НМКРЛ — рандомизированное исследование 3 фазы 1007

В международном рандомизированном открытом исследовании 1007 были продемонстрированы эффективность и безопасность кризотиниба для лечения пациентов с ALK-положительным метастатическим НМКРЛ, ранее получавших системное лечение распространенного заболевания.

Анализ полной выборки включал 347 пациентов с ALK-положительным распространенным НМКРЛ, определенным с использованием FISH до рандомизации. 173 пациента были рандомизированы для получения кризотиниба и 174 пациента — для получения химиотерапии (пеметрексед или доцетаксел). Кризотиниб значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), основной критерий исследования по сравнению с химиотерапией по оценке IRR. Преимущество кризотиниба по ВБП было стабильным в подгруппах пациентов по таким начальным характеристикам как возраст, пол, раса, курение, время с момента установления диагноза, функциональное состояние согласно ECOG, наличие метастазов в головной мозг и терапия EGFR TKI в прошлом.

Данные по эффективности в рандомизированном исследовании 1007 приведены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты оценки эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1007 (анализ всей выборки) у пациентов, ранее получавших лечение ALK-положительного распространенного НМКРЛ*

Параметр ответа	Кризотиниб N=173	Химиотерапия N=174
Выживаемость без прогрессирования (по IRR)
Количество пациентов с событием, n(%)	100 (58%)	127 (73%)
Тип события, n(%)
Прогрессирование заболевания	84 (49%)	119 (68%)
Смерть без объективной прогрессии	16 (9%)	8 (5%)
Медиана ВБП в месяцах (95% ДИ)	7,7 (6,0; 8,8)	3.0a (2,6; 4,3)
Коэффициент риска (95% ДИ)b	0,49 (0,37, 0,64)
p-значениеc	<0.0001
Общая выживаемостьd
Количество смертельных исходов, n(%)	116 (67%)	126 (72%)
Медиана ОВ в месяцах (95% ДИ)	21,7 (18,9; 30,5)	21,9 (16,8; 26,0)
Коэффициент риска (95% ДИ)b	0,85 (0,66; 1,10)
p-значениеc	0,1145
Достоверность 6-месячного выживания, e% (95% ДИ)	86,6 (80,5; 90,9)	83.8 (77,4; 88,5)
Достоверность 1-летнего выживания, e% (95% ДИ)	70,4 (62,9; 76,7)	66,7 (59,1; 73,2)
Частота объективного ответа (по IRR)
Частота объективного ответа% (95% ДИ)	65% (58; 72)	20%f (14; 26)
p-значениеg	<0.0001
Продолжительность ответа
Медианаe, месяцев (95% ДИ)	7,4 (6,1; 9,7)	5,6 (3,4; 8,3)

Сокращение: ДИ — доверительный интервал; IRR — независимая радиологическая оценка; N/n — число больных; ВБП — выживаемость без прогрессирования; ЧОО — частота объективного ответа; ОВ — общая выживаемость.

* ВБП, частота объективного ответа и длительность ответа базируются на дате прекращения сбора данных 30 марта 2012; ОВ базируется на дате прекращения сбора данных 31 августа 2015 года.

a Медиана времени ВБП была 4,2 месяца (95% ДИ: 2,8; 5,7) для пеметрекседа (коэффициент риска = 0,59; р-значение = 0,0004 для кризотиниба по сравнению с пеметрекседом) и 2,6 месяца (95% ДИ: 1,6, 4,0) для доцетаксела (коэффициент риска = 0,30; p-значение <0,0001 для кризотиниба по сравнению с доцетакселом).

bНа основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса.

cНа основании стратифицированного логарифмического рангового критерия (1-сторонний критерий).

dОбновлено на основании окончательного анализа ОВ. Конечный анализ ОВ не был скорректирован с учетом потенциально искажающих эффектов перекрестного дизайна (154 [89%] пациенты получили впоследствии лечение кризотином).

eОценка с помощью метода Каплана — Мейера.

fЧастота объективного ответа составила 29% (95% ДИ: 21, 39) для пеметрекседа (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом) и 7% (95% ДИ: 2, 16) для доцетаксела (p- значение <0,0001 по сравнению с кризотином).

gНа основании стратифицированного критерия Кохрана — Мантеля — Хензеля (2-сторонний критерий).

52 пациента в группе кризотиниба и 57 пациентов, получавших химиотерапию, с ранее леченными или не леченными бессимптомными метастазами в головном мозге были вовлечены в рандомизированное исследование 3 фазы 1007. Показатель частоты контроля внутричерепного заболевания (IC-DCR) через 15 нед 46% для пациентов в группе кризотиниба и химиотерапии соответственно.

Была собрана информация о сообщаемых пациентами симптомах и об общей оценке качества жизни с использованием анкеты EORTC QLQ-C30 и ее модуля для рака легких QLQ-LC13 на начальном этапе (1 день 1 цикла) и в 1 день каждого последующего цикла лечения. В общей сложности 162 пациента в группе кризотиниба и 151 пациент в группе химиотерапии ответили на анкеты EORTC QLQ-C30 и LC13 в начале и по крайней мере во время 1-го визита после начального опроса.

Кризотиниб продемонстрировал большую эффективность, значительно удлиняя время до ухудшения состояния, по сравнению с химиотерапией (медиана 4,5 месяца по сравнению с 1,4 месяца) у пациентов, которые сообщали о боли в груди, одышке или кашле (HR 0,50; 95% ДИ: 0,37, 0,66; скорректированный ранговой критерий Хохберга (p<0,0001).

Значительно большее улучшение общей оценки качества жизни от начального уровня наблюдалось в группе кризотиниба по сравнению с группой химиотерапии (2–20 цикла; р-значение <0,05).

Несопоставимы исследования ALK-положительного распространенного НМКРЛ

В 2-х международных несравнимых исследованиях (исследования 1001 и 1005) изучали применение кризотиниба как монотерапии при лечении ALK-положительного распространенного НМКРЛ. Первоначальной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была частота объективного ответа (ЧОО) в соответствии с критериями RECIST.

В общей сложности 149 пациентов с ALK-положительным НМКРЛ, в том числе 125 пациентов, ранее проходивших лечение ALK-положительного НМКРЛ, были включены в исследование 1001 на момент прекращения сбора данных для анализа ВБП и ЧОО. Медиана продолжительности лечения составляла 42 недели.

В общей сложности 934 пациента с ALK-положительным распространенным НМКРЛ получили лечение кризотинибом в исследовании 1005 года на момент прекращения сбора данных для анализа ВБП и ЧОО. Медиана продолжительности лечения у этих пациентов составила 23 недели. Пациенты могли продолжать лечение после начала прогрессирования заболевания, определенного по критериям RECIST, по усмотрению врача-исследователя. 77 из 106 (73%) пациентов продолжили лечение в течение, минимум 3-х недель после объективного прогрессирования заболевания.

Данные по эффективности по исследованиям 1001 и 1005 представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты эффективности лечения ALK-положительного распространенного НМКРЛ по исследованиям 1001 и 1005

Параметр эффективности	Исследования 1001	Исследования 1005
	N=125a	N=765a
Частота объективного ответа b (95% ДИ)	60 (51, 69)	48 (44, 51)
Время до ответа опухоли [медиана (диапазон)], недель	7,9 (2,1, 39,6)	6,1 (3, 49)
Продолжительность ответас [медиана (95% ДИ)], недель	48,1 (35,7, 64,1)	47,3 (36, 54)
Выживаемость без прогрессированияс [медиана (95% ДИ)], месяцев	9,2 (7,3, 12,7)	7,8 (6,9, 9,5)d
	N=154e	N=905e
Количество летальных исходов, n(%)	83 (54%)	504 (56%)
Общая выживаемостьc [медиана (95% ДИ)], месяцев	28,9 (21,1, 40,1)	21,5 (19,3, 23,6)

Сокращение: ДИ — доверительный интервал; N/n — количество пациентов; ВБП — выживаемость без прогрессирования.

a На даты прекращения сбора данных 01 июня 2011 г. (исследование 1001) и 15 февраля 2012 г. (исследование 1005 г.).

b Реакции трех пациентов не подлежали оценке в исследовании 1001 и реакции 42 пациентов не подлежали оценке в исследовании 1005.

c Оценка с помощью метода Каплана — Мейера.

d Данные по ВБП по исследованию 1005 года включали 807 пациентов в популяции анализа безопасности, которые были обнаружены с помощью анализа FISH (данные до даты прекращения сбора данных 15 февраля 2012 года).

e На дату прекращения сбора данных 30 ноября 2013 года.

ROS1-положительный распространенный НИКРЛ

В многоцентровом многонациональном несравнительном исследовании 1001 г. изучали применение кризотиниба как монотерапии для лечения ROS1-положительного НМКРЛ. В общей сложности 53 пациента с ROS1-положительным распространенным НМКРЛ были включены в исследование на момент прекращения сбора данных, в том числе 46 пациентов, ранее получавших лечение ROS1-положительного распространенного НМКРЛ, и ограниченное число пациентов (N=7), ранее не получавших системного лечение. Первоначальной конечной точкой эффективности был показатель частоты объективного ответа по критериям RECIST. Вторичными точками являлись время до реакции опухоли, длительность ответа, ВБП и ОВ. Пациенты получали кризотиниб в дозе 250 мг перорально 2 раза в сутки.

В исследование 1001 привлекали пациентов с распространенным ROS1-положительным НМКРЛ до начала клинического исследования. У большинства пациентов ROS1-положительный НМКРЛ был обнаружен с помощью FISH. Медиана продолжительности лечения составляла 22,4 месяца (95% ДИ: 15,0, 35,9). Зарегистрировано 6 полных ответов и 32 частичных ответа, частота объективного ответа 72% (95% ДИ: 58%, 83%). Медиана продолжительности ответа составляла 24,7 месяца (95% ДИ: 15,2, 45,3). В течение первых 8 недель лечения было достигнуто 50% объективных ответов опухоли. Медиана ВБП к моменту закрытия сбора данных составила 19,3 месяца (95% ДИ: 15,2, 39,1). Медиана общей выживаемости к моменту закрытия сбора данных составила 51,4 месяца (95% ДИ: 29,3, НД).

Данные об эффективности исследования 1001 у пациентов с ROS1-положительным распространенным НМКРЛ представлены в таблице 4.

Таблица 4. Результаты эффективности ROS1-положительного распространенного НМКРЛ по исследованию 1001

Параметр эффективности	Исследования 1001 N=53a
Частота объективного ответа [% (95% ДИ)]	72 (58, 83)
Время до реакции опухоли [медиана (диапазон)], недель	8 (4, 104)
Продолжительность ответаb [медиана (95% ДИ)], месяцев	24,7 (15,2, 45,3)
Выживаемость без прогрессированияb [медиана (95% ДИ)], месяцев	19,3 (15,2, 39,1)
Общая выживаемостьb [медиана (95% ДИ)], месяцев	51,4 (29,3, НД

Сокращение: ДИ=доверительный интервал; N=количество пациентов; НД=не достигнуто. Общая выживаемость основана на медиане наблюдения около 63 месяцев.

a На дату прекращения сбора данных 30 июня 2018 года.

bОценка с помощью метода Каплана — Мейера.

Заболевание без гистологических признаков аденокарциномы

21 пациент с ранее не леченным и 12 пациентов с предварительно леченным распространенным ALK-положительным НМКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы были включены в рандомизированные исследования 3 фазы 1014 и 1007 соответственно. Подгруппы в этих исследованиях были слишком малы, чтобы сделать достоверные выводы. Следует отметить, что ни один из пациентов с плоскоклеточным раком по гистологическому типу не был рандомизирован в группу кризотиниба в исследовании 1007 и ни один из таких пациентов не был принят в исследование 1014, поскольку в этих исследованиях применяли терапию на базе пеметрекседа в качестве сравнения.

Была получена информация от 45 пациентов с ранее леченным НМКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы (в том числе 22 пациента с плоскоклеточным раком) в исследовании 1005, ответ которых на терапию подлежал оценке. Частичный ответ наблюдался у 20 из 45 пациентов с НМКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы относительно частоты объективного ответа 44% и у 9 из 22 пациентов с НМКРЛ с гистологическими признаками плоскоклеточной карциномы относительно частоты объективного ответа 41%; оба показателя были меньше, чем показатель частоты объективного ответа, о котором сообщалось в исследовании 1005 (54%) для всех пациентов.

Повторное лечение кризотинибом

Отсутствуют данные по безопасности и эффективности повторного лечения кризотинибом пациентов, которым применяли кризотиниб в предыдущих линиях терапии.

Пациенты пожилого возраста

Из 171 пациента с ALK-положительным НМКРЛ, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании 3 фазы 1014, 22 (13%) были в возрасте старше 65 лет, из 109 пациентов с ALK-положительным НМКРЛ, получавших кризотиниб и перешли из группы химиотерапии, 26 (24%) были в возрасте старше 65 лет. Из 172 пациентов с ALK-положительным НМКРЛ, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании 3 фазы 1007, 27 (16%) были в возрасте старше 65 лет. Из 154 и 1063 пациентов с ALK-положительным НМКРЛ в несравнительных исследованиях 1001 и 1005 22 (14%) и 173 (16%) были в возрасте старше 65 лет соответственно. У пациентов с ALK-положительным НМКРЛ частота побочных реакций была в целом аналогична у пациентов <65 лет и пациентов в возрасте ≥65 лет, за исключением отеков и запора, о которых сообщалось с большей частотой (разница ≥15%) в исследовании 1014 у пациентов у возрасте ≥ 65 лет, получавших лечение кризотинибом. Ни один из пациентов в группе кризотиниба в рандомизированных исследованиях 3 фазы 1007 и 1014 и несравнительном исследовании 1005 не был старше 85 лет. В несравнительном исследовании 1001 участвовал один пациент с ALK-положительным НМКРЛ в возрасте старше 85 лет из 154 пациентов (см. также раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Из 53 пациентов с ROS1-положительным НМКРЛ в несравнительном исследовании 1001 15 (28%) были в возрасте старше 65 лет. В исследовании 1001 отсутствовали пациенты с ROS1-положительным НМКРЛ в возрасте старше 85 лет.

Дети

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отклонило требование предоставлять результаты исследований Ксалкори во всех субпопуляциях педиатрических пациентов с НМКРЛ (см. информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема разовой дозы кризотиниба натощак медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 4 — 6 часов. При применении препарата 2 раза в сутки равновесное состояние наступало на 15 день приема кризотиниба и сохранялось стабильным. Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг обогащенная жирами пища снижала значение площади под кривой «концентрация в плазме — время» AUCinf и пиковую концентрацию Cmax кризотиниба приблизительно на 14%. Кризотиниб можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Геометрический средний объем распределения (Vss) кризотиниба после введения дозы 50 мг составлял 1772 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях из плазмы крови.

Связывание кризотиниба с белками плазмы крови человека in vitro составляет 91% независимо от концентрации препарата. Исследования in vitro свидетельствуют, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp).

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что кризотиниб претерпевает метаболические превращения преимущественно под влиянием CYP3A4/5. Первичные пути метаболических превращений у человека — это окисление пиперидинового кольца с образованием лактама кризотиниба и О-деалкилирования с последующей конъюгацией О-деалкилированных метаболитов в фазе 2.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6 и CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») с переменной активности во времени. Исследования in vitro показали маловероятность того, что обусловленное влиянием кризотиниба угнетение метаболизма субстратов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, станет причиной клинических взаимодействий лекарственных препаратов.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является слабым ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Однако в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что клинические лекарственные взаимодействия маловероятны в результате ингибирования кризотинибом метаболизма лекарственных средств, являющихся субстратами для UGT1A4, UGT1A6 или UGT1A9.

Исследования in vitro на гепатоцитах человека показали малую вероятность того, что обусловленное влиянием кризиса индуцирования метаболизма веществ-субстратов CYP1A2 станет причиной клинических взаимодействий лекарственных средств.

Выведение

После приема разовой дозы кризотиниба средний терминальный период полувыведения составлял 42 часа.

После применения разовой дозы 250 мг радиоактивно меченного кризотиниба здоровым добровольцам 63% и 22% полученной дозы выводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный кризотиниб отражал 53% и 2,3% полученной дозы в кале и моче соответственно.

Одновременное применение кризотиниба с субстратами транспортеров

Кризотиниб in vitro является ингибитором Р-гликопротеина (P-gp). Таким образом, кризотиниб потенциально способен повышать концентрации субстратов P-gp в плазме крови, которые применяют одновременно с кризотинибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях не проявлял свойства ингибиторов человеческих транспортных полипептидов органических анионов в печени (OATP)1В1 или ОАТР1В3, а также переносчиков органических анионов в почках (OAT)1 или ОАТ3. Таким образом, маловероятно, что обусловленное влиянием кризотиниба угнетение поглощения субстратов этих транспортеров в печени или почках станет причиной клинических взаимодействий лекарственных препаратов.

Воздействие на другие транспортные белки

Кризотиниб в клинически значимых концентрациях не является ингибитором транспортных белков желчных солей in vitro.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Нарушение функции печени

Кризотиниб претерпевает значительные метаболические превращения в печени. В открытое нерандомизированное клиническое исследование (исследование 1012) были вовлечены пациенты с легким (уровень АсАТ > верхний предел нормы (ВПН) и общий билирубин ≤ВПН или любой из показателей, АсАТ или общий билирубин >ВПН но <1,5 × ВПН) , умеренным (любой из показателей, АСТ или общий билирубин >1,5 × ВМН и ≤3 × ВМН) и тяжелым нарушением функции печени (любой из показателей, АсАТ или общий билирубин >3 × ВПН) и пациенты с нормальной функцией печени (АсАТ и общий билирубин ВПН), которые отвечали критериям легкого и умеренного нарушения функции печени в соответствии с классификацией Национального института рака США.

После применения 250 мг кризотиниба 2 раза в сутки у пациентов с легким нарушением функции печени (N=10) наблюдались значения системной экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии, подобные таковым у пациентов с нормальной функцией печени (N=8), со среднегеометрическими значениями площади под кривой «Концентрация в плазме — время» как дневной экспозиции в равновесном состоянии (AUCdaily) и Cmax на уровне 91,1% и 91,2% соответственно. Коррекция начальной дозы для пациентов с легким нарушением функции печени не требуется.

После применения 200 мг кризотиниба 2 раза в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени (N=8) наблюдалось повышение системной экспозиции кризотиниба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (N=8) при одинаковом уровне дозы, при этом среднегеометрические значения AUCdaily и Cmax составили 150% и 144% соответственно. Однако системная экспозиция кризотиниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени при применении 200 мг 2 раза в сутки была сравнима с экспозицией у пациентов с нормальной функцией печени при применении 250 мг 2 раза в сутки; среднегеометрические значения AUCdaily и Cmax составляли 114 и 109% соответственно.

Параметры системной экспозиции AUCdaily и Cmax кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (N=6), которым применяли 250 мг кризотиниба 1 раз в день, составляли около 64,7% и 72,6% соответственно относительно значений экспозиции у пациентов с нормальной функцией. печени при применении 250 мг кризотина 2 раза в день.

Рекомендуется корректировать дозу кризотиниба при применении пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

В несравнительные исследования 1001 и 1005 были включены пациенты с легким (60 CLcr <90 мл/мин) и умеренным (30 CLcr 60 мл/мин) нарушением функции почек. Проводилась оценка влияния на функцию почек, определяемую по первоначальному показателю CLcr при наблюдаемых минимальных значениях концентрации в равновесном состоянии (Ctrough, ss). В исследовании 1001 скорректированная средняя геометрическая концентрация плазмы Ctrough,ss у пациентов с легкими (N=35) и умеренными (N=8) нарушениями почек была соответственно на 5,1% и 11% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. В исследовании 1005 скорректированная средняя геометрическая концентрация плазмы Ctrough, ss у пациентов с легкими (N = 191) и умеренными (N=65) нарушениями почек была соответственно на 9,1% и 15% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, по результатам фармакокинетического анализа с использованием данных по исследованиям 1001, 1005 и 1007 было установлено, что CLcr не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба. Учитывая небольшие повышения экспозиции кризотиниба (5–15%), не рекомендуется начальная коррекция дозы для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек.

После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUCinf и Cmax кризотиниба повышались соответственно на 79% и 34% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу кризотиниба (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Возраст

По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Масса тела и пол

По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что масса тела и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба.

Этническая принадлежность

По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что предполагаемая равновесная AUCSS (95% ДИ) у пациентов монголоидной расы (N=523) на 23–37% выше, чем у других этнических групп (N= 691).

В исследованиях с участием пациентов с ALK-положительным распространенным НМКРЛ (N = 1669) наблюдались следующие побочные реакции с абсолютной разницей ≥10% у пациентов монголоидной расы (N = 753), чем у представителей других этнических групп (N = 916): повышенные уровни трансаминаз, понижение аппетита, нейтропения и лейкопения. Никаких побочных реакций на препарат не наблюдалось с абсолютной разницей ≥15%.

Пожилой возраст

Недостаточно данных для этой подгруппы пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба.

Электрофизиология сердца

Потенциальную способность кризотиниба удлинять интервал QT оценивали у пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НМКРЛ, принимавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки. Для оценки влияния кризиса на продолжительность интервала QT проводили регистрацию ЭКГ в трех повторах после приема разовой дозы и после достижения равновесного состояния. С помощью автоматизированного машинного анализа ЭКГ было обнаружено, что у 34 пациентов с 1619 (2,1%) с минимум одним ЭКГ-исследованием после исходного интервала QTcF равнялся или превышал 500 мс, а у 79 пациентов с 1585 (5,0%) с минимум одним исследованием ЭКГ после начального наблюдали удлинение QTcF от исходного уровня на 60 мс или более (см. раздел «Особенности применения»).

Перед исследования ЭКГ с использованием слепого неавтоматизированного оценивания ЭКГ проводилось у 52 пациентов с ALK-положительным НМКРЛ, получавших кризотиниб 250 мг 2 раза в день. У 11 (21%) пациентов отмечалось увеличение по сравнению с начальным значением QTcF ≥30 — <60 мс и у 1 (2%) пациента наблюдалось увеличение по сравнению с начальным значением QTcF ≥60 мс. Ни у одного пациента не было зафиксировано максимальное значение QTcF ≥480 мс. Анализ центральной тенденции показал, что все верхние пределы 90% ДИ для предела среднего значения (по методу наименьших квадратов) изменения QTcF по сравнению с начальным уровнем во все промежуточные точки в 1-й день 2-го цикла были <20 мс. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ указывал на возможность зависимого от концентрации удлинения QTc. Кроме того, было обнаружено уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС), связанное с увеличением концентрации кризотиниба в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»), с максимальным средним уменьшением 17,8 удара в минуту через 8 часов в 1-й день 2-го цикла.

Клинические характеристики

Показания

Препарат Ксалкори как монотерапия показан для:

терапии первой линии у взрослых с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ), положительным к киназе анапластической лимфомы (ALK);
лечение взрослых с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ), положительным к киназе анапластической лимфомы (ALK), ранее получавших лечение;
лечение взрослых с ROS1-положительным распространенным немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кризотинибу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокинетические взаимодействия

Лекарственные препараты, которые могут повысить концентрацию кризотиниба в плазме крови

Ожидается, что одновременное применение кризотиниба и мощных ингибиторов CYP3A4 повышает концентрацию кризотиниба в плазме крови. Комбинированный пероральный прием кризотиниба в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки, мощного ингибитора CYP3A, приводит к увеличению системной экспозиции кризотиниба. При этом значения площади под кривой «концентрация в плазме — время» от нуля до бесконечности (AUCinf) и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) возрастают примерно в 3,2 и 1,4 раза соответственно по сравнению с приемом кризотиниба в качестве монотерапии.

Одновременное применение повторяющихся доз кризотиниба (250 мг один раз в сутки) с повторяющимися дозами итраконазола (200 мг один раз в сутки), мощного ингибитора CYP3A, повышало равновесное значение AUCtau примерно в 1,6 раза и значение Cmax в 1,3 раза с приемом кризотиниба как монотерапии.

Не следует применять одновременно с мощными ингибиторами CYP3A, включающими, среди прочего, атазанавир, ритонавир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин и эритромицин). Однако при преимуществе пользы для пациента над риском одновременное применение следует сопровождать тщательным мониторингом побочных реакций на кризотиниб (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое моделирование, основанное на физиологии, предполагает повышение на 17% значения равновесного АUC кризотиниба после одновременного применения с умеренными ингибиторами CYP3A дилтиаземом или верапамилом. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами CYP3A.

Не следует употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, которые также могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, которые могут снизить концентрацию кризотиниба в плазме крови

Применение повторных доз кризотиниба (250 мг 2 раза в сутки) одновременно с рифампицином (600 мг 1 раз в сутки), мощным индуктором CYP3A4, приводило к снижению значений равновесной концентрации AUCtau и Cmax кризотиниба на 84% и 79% соответственно по сравнению с приемом как монотерапия. Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, включая, среди прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние умеренных индукторов, таких как эфавиренц или рифабутин и др., четко не установлено, поэтому их комбинации с кризотинибом следует также избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение кризотиниба с препаратами, повышающими pH желудочного сока

Растворимость кризотиниба в воде зависит от pH. Так, при низких значениях pH его растворимость возрастает. Однократный прием 250 мг кризотиниба после применения 40 мг эзомепразола 1 раз в день в течение 5 дней приводит к снижению общего AUCinf кризотиниба примерно на 10% и не изменяет Cmax кризотиниба в плазме крови; увеличение экспозиции препарата клинически незначительное. Таким образом, коррекция начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение pH желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или антациды), не требуется.

Лекарственные средства, концентрации которых в плазме крови могут изменяться при их комбинировании с кризотинибом

После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза в сутки пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней AUCinf мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3,7 раза выше, чем на фоне монотерапии мидазоламом. Это свидетельствует о том, что кризотиниб является умеренным ингибитором CYP3A. Следует избегать одновременного применения кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, которые характеризуются узким терапевтическим диапазоном, такими как алфентанил, цисаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус, но не ограничивается ими (см. раздел «Особенности применения»).

При необходимости применения такой комбинации следует проводить тщательный медицинский контроль.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6. Поэтому кризотиниб может увеличивать концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP2B6 (таких как бупропион, эфавиренц).

In vitro исследования на гепатоцитах человека показали, что кризотиниб может индуцировать ферменты, регулируемые X-рецептором прегнана (PXR) и конститутивным рецептором андростана (CAR) (таких как CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Однако индукции in vivo при применении кризотиниба с мидазоламом, субстратом CYP3A, не наблюдалось. Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизируемыми ферментами. Следует помнить, что эффективность пероральных контрацептивов может снизиться при применении препарата.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является слабым ингибитором уридина дифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 и UGT2B7. Поэтому кризотиниб может увеличивать концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся с помощью UGT1A1 (таких как ралтегравир, иринотекан) или UGT2B7 (таких как морфин, налоксон) при их одновременном применении.

Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что кризотиниб угнетает P-gp в кишечнике. Поэтому применение кризотиниба с лекарственными средствами, являющимися субстратами P-gp (например дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), может увеличивать их терапевтический эффект и побочные реакции. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение при применении кризотиниба с этими лекарственными препаратами.

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2 (таких как метформин, прокаинамид).

Фармакодинамические взаимодействия

В клинических исследованиях кризотиниба наблюдали удлинение интервала QT. Таким образом, следует с осторожностью принимать решение об одновременном применении кризотиниба с лекарственными средствами, о которых известно, что они продлевают интервал QT, или с лекарственными средствами, способными вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт» (препараты класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, цизаприд, моксифлоксацин, нейролептики и др.). При применении комбинации таких лекарственных средств следует проводить контроль интервала QT (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях развития брадикардии. В связи с возможным риском развития симптомов брадикардии следует с осторожностью назначать кризотиниб одновременно с другими лекарственными средствами, снижающими ЧСС (например недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил и дилтиазем, блокаторы β-адреноблокаторов, гуанфацин, клонидин, дигоксин, мефлохин, ингибиторы холинэстеразы, пилокарпин) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Особенности применения

Оценка статуса ALK и ROS1

При определении статуса ALK или ROS1 у пациента важно использовать хорошо валидированный и робастный метод во избежание псевдоотрицательных или псевдоположительных результатов.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях сообщалось о случаях гепатотоксичности (включая случаи с летальным исходом), обусловленные применением препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Показатели функциональных проб печени, включая уровни АлАТ, АсАТ и общего билирубина, следует контролировать еженедельно в течение первых 2 месяцев лечения, а затем — 1 раз в месяц и по клиническим показаниям. При повышении уровней 2, 3 и 4 степени контроль необходимо проводить чаще, см. раздел «Способ применения и дозы» для пациентов, у которых повышаются уровни трансаминаз.

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

У пациентов во время лечения кризотинибом могут возникать тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или пневмонита. Следует контролировать состояние пациентов с симптомами, свидетельствующими о развитии ИЗЛ/пневмонита. Если возникает подозрение на развитие ИЗЛ/пневмонита, лечение кризотином следует прекратить. Следует учитывать возможность развития ИЗЛ/пневмонита, связанного с приемом препарата, при дифференциальной диагностике симптомов у пациентов с заболеваниями, напоминающими ИЗЛ: пневмонит, радиационный пневмонит, аллергический пневмонит, интерстициальный пневмонит, фиброз лёгкий, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), альвеолит, инфильтрация легких, пневмония, отек легких, хроническая обструктивная болезнь легких, плевральный выпот, аспирационная пневмония, бронхит, облитерирующий бронхиолит и бронхоэктазы. После исключения других возможных причин возникновения ИЗЛ/пневмонита следует окончательно прекратить применение кризотиниба пациентам с ИЗЛ/пневмонитом, связанным с лечением (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Удлинение интервала QT

Наблюдалось удлинение интервала QTc в клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение кризотинибом (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»), которое может привести к повышению риска возникновения желудочковых аритмий (например типа «пируэт») или внезапного летального исхода. Перед началом лечения у больных с уже существующей брадикардией, с удлинением QTc в анамнезе или склонностью к этому, принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, и у больных с имеющимся соответствующим сердечным заболеванием и/или нарушением баланса электролитов следует оценивать пользу и потенциальные риски применения кризотиниба. Таким больным кризотином следует назначать с осторожностью и периодически проверять показатели электрокардиографии (ЭКГ), уровни электролитов и функцию почек. При назначении кризотиниба следует получить результаты ЭКГ и уровней электролитов (например кальция, магния, калия) непосредственно перед приемом первой дозы. Рекомендуется периодический контроль с помощью исследования ЭКГ и уровней электролитов, особенно в начале лечения, в случае рвоты, диареи, обезвоживания или нарушения функции почек. При необходимости уровень электролитов следует корректировать. Если повышение QTc превышает или равно 60 мс по сравнению с начальным уровнем, но QTc <500 мс, следует отменить кризотиниб и проконсультироваться с кардиологом. Если повышение QTc превышает или равно 500 мс, необходимо немедленно проконсультироваться с кардиологом. Что касается пациентов, у которых развивается удлинение интервала QTc, см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика».

Брадикардия

Сообщалось о возникновении брадикардии по какой-либо причине в клинических исследованиях у 13% пациентов, получавших кризотиниб. У пациентов, получающих лечение кризотинибом, может возникать симптоматическая брадикардия (обморок, головокружение, гипотония). Полное влияние кризотиниба на ЧСС может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с повышенным риском развития симптоматической брадикардии следует избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих ЧСС (например блокаторов β-адренорецепторов, недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Следует регулярно контролировать ЧСС и артериальное давление. При развитии асимптоматической брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. О лечении пациентов, у которых развивается симптоматическая брадикардия, см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции».

Сердечная недостаточность

Во время клинических исследований и постмаркетингового применения кризотиниба сообщалось о возникновении тяжелых, угрожающих жизни или летальных побочных реакций, связанных с сердечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении кризотиниба следует контролировать состояние пациентов с сердечными нарушениями или без них на наличие симптомов сердечной недостаточности (одышка, отеки, быстрое увеличение массы тела, вызванное задержкой жидкости). Если такие симптомы наблюдаются, в зависимости от обстоятельств следует рассматривать приостановку приема препарата, снижение дозы или прекращение приема.

Нейтропения и лейкопения

В клинических исследованиях кризотиниба у пациентов с НМКРЛ, положительным к ALK или ROS1, очень часто (12%) сообщалось о нейтропении 3 или 4 степени. О лейкопении 3 или 4 степени в клинических исследованиях кризотиниба сообщалось часто (3%) (см. раздел «Побочные реакции»). У менее 0,5% пациентов развивалась фебрильная нейтропения. При наличии клинических показаний следует проводить общий клинический анализ крови (включая развернутую лейкоцитарную формулу). При возникновении отклонений 3 или 4 степеней или развитии лихорадки или инфекции повторные анализы необходимо проводить чаще (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях кризотинибу сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта. Во время постмаркетингового применения кризотиниба были сообщения о летальных случаях перфорации желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Побочные реакции»).

Кризотиниб следует назначать с осторожностью пациентам с риском перфорации желудочно-кишечного тракта (например дивертикулит в анамнезе, метастазы в желудочно-кишечном тракте, одновременное применение лекарственных средств с известным риском перфорации желудочно-кишечного тракта).

Прием кризотиниба следует прекратить пациентам, у которых возникла перфорация желудочно-кишечного тракта. Следует проинформировать пациентов о первых признаках перфорации желудочно-кишечного тракта и о необходимости в случае возникновения немедленно обращаться к врачу.

Влияние на почки

В клинических исследованиях кризотиниба наблюдались случаи повышения креатинина в плазме крови и снижение клиренса креатинина у пациентов, получавших лечение кризотинибом. Во время клинических исследований и постмаркетингового применения кризотиниба сообщалось о почечной недостаточности и острой почечной недостаточности. Также наблюдались случаи с летальным исходом, случаи, требующие гемодиализа, и случаи гиперкалиемии 4 степени. Рекомендуется проводить мониторинг почечной функции у пациентов на начальном этапе и во время терапии кризотином, обращая особое внимание на пациентов с факторами риска или почечной недостаточностью в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу кризотиниба (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Влияние на зрение

В клинических исследованиях кризотиниба у пациентов с НМКРЛ, положительным к ALK или ROS1 (N=1722), сообщалось о возникновении дефекта поля зрения 4 степени с потерей зрения у 4 (0,2%) пациентов. Сообщалось об атрофии зрительного нерва и заболеваниях зрительного нерва как вероятных причинах потери зрения.

Лечение кризотинибом следует прекратить у пациентов с новым эпизодом тяжелой потери зрения (с остротой зрения с коррекцией менее 6/60 в одном или обоих глазах) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует провести офтальмологическое обследование, включающее определение остроты зрения с коррекцией, фотографии сетчатки глаза, исследование поля зрения, оптическую когерентную томографию (ОКТ) и другие обследования, необходимые в результате нового эпизода тяжелой потери зрения. Информации для определения рисков восстановления приема кризотиниба у пациентов с тяжелой потерей зрения недостаточно. При принятии решения о возобновлении приема кризотина следует оценить потенциальную пользу для пациента.

При сохранении или усилении нарушений зрения рекомендуется офтальмологическое обследование (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Следует избегать одновременного применения кризотиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 или сильными и умеренными индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного применения кризотиниба с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения кризотиниба и других понижающих ЧСС лекарственных средств, лекарственных средств, о которых известно, что они удлиняют интервал QT и/или антиаритмических препаратов (см. выше «Удлинение интервала QT», «Брадикардия» и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Взаимодействие с пищей

Не следует употреблять грейпфруты и грейпфрутовый сок во время лечения кризотинибом (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевание без гистологических признаков аденокарциномы

Существует ограниченная информация относительно пациентов с ALK-положительным и ROS1-положительным НМКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы, включая плоскоклеточный рак (см. раздел Фармакодинамика).

Гипонатриевая диета

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу по 200 мг или 250 мг, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности и кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста избегать наступления беременности во время лечения препаратом Ксалкори.

Контрацепция у мужчин и женщин

Пациентам, принимающим этот препарат, необходимо использовать соответствующие средства контрацепции в течение курса лечения и минимум в течение 90 дней после завершения лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Ксалкори может оказывать вредное влияние на плод при применении этого препарата женщинам во время беременности. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность.

Отсутствуют данные по применению кризотиниба беременным. Применение препарата в период беременности следует начинать только тогда, когда клиническое состояние матери требует лечения этим препаратом. Если кризотиниб применяют во время беременности или при наступлении беременности у пациентки (или партнерши пациента) в течение лечения этим препаратом, необходимо информировать пациента или пациентку о потенциальном риске для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли кризотиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. В связи с возможным возникновением нежелательных реакций у грудных детей под влиянием препарата в период кормления грудью матери следует рекомендовать прекратить кормление грудью во время лечения Ксалкори.

Фертильность

Согласно результатам доклинических исследований предполагается, что Ксалкори может влиять на фертильность мужчин и женщин. Мужчинам и женщинам следует проконсультироваться по сохранению фертильности до начала лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Ксалкори оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами из-за риска возникновения симптоматической брадикардии (обморока, головокружения, гипотонии), расстройств зрения или утомляемости на фоне приема препарата Ксалкори (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Ксалкори должно инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Способ применения

Капсулы следует проглатывать целиком, желательно запивая водой, независимо от приема пищи. Их не следует раздавливать, растворять или открывать. Не следует употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, которые могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови; следует избегать приема препаратов зверобоя, поскольку он может уменьшать концентрацию кризотиниба в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тестирование гена ALK и ROS1

Для отбора пациентов, которым будет назначено лечение Ксалкори, необходимо проводить выявление генов ALK или ROS1 с использованием точного и валидированного метода (см. раздел «Фармакодинамика» для получения информации о тестах, которые использовались в исследованиях).

ALK- или ROS1-положительный статус НМКРЛ следует установить до начала терапии кризотином. Анализ должны проводить лаборатории, доказавшие свою квалификацию в проведении исследований по релевантной примененной методике (см. раздел «Особенности применения»).

Дозы

Рекомендуемая доза Ксалкори — 250 мг 2 раза в день (500 мг в день) непрерывно.

Если прием дозы препарата был пропущен, нужно принять эту дозу как можно скорее, за исключением случаев, когда до приема следующей дозы осталось менее 6 часов. В этом случае пациенту не следует принимать пропущенную дозу. Не следует принимать двойную дозу за один раз, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Коррекция дозы

Учитывая индивидуальные показатели безопасности и переносимости, может возникнуть необходимость в приостановлении применения и/или снижении дозы препарата. У 1722 пациентов, получавших кризотиниб, с ALK-положительным или ROS1-положительным НМКРЛ в клинических исследованиях наиболее распространенными побочными реакциями (≥3%), связанными с приостановкой приема препарата, были нейтропения, повышение уровня трансаминаз, рвота и тошнота. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥3%), связанными со снижением дозы препарата, были повышение уровня трансаминаз и нейтропения. В случае необходимости снижения дозы пациентам, которым применяют 250 мг кризотиниба 2 раза в день, дозу кризотиниба следует уменьшить, как описано ниже.

Первое снижение дозы: Ксалкори 200 мг перорально 2 раза в день.
Второе снижение дозы: Ксалкори 250 мг перорально 1 раз в день.
Окончательно отменить лечение при непереносимости дозы 250 мг Ксалкори 1 раз в день

Рекомендации по снижению дозы при возникновении гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 5 и 6. Для пациентов, которым применяют дозы менее 250 мг 2 раза в сутки, следует руководствоваться инструкциями по снижению дозы, приведенными в таблицах 5 и 6 соответственно.

Таблица 5. Изменения дозы Ксалкори — гематологическая токсичность а, б

Степень по CTCAEв	Дозирование препарата Ксалкори
3 степень	Приостановить лечение до уменьшения выраженности состояния до ≤2 степени, после чего восстановить предыдущий режим приема
4 степень	Приостановить лечение до уменьшения выраженности состояния до ≤2 степени, затем возобновить лечение на уровне последующей более низкой дозы г,д

а За исключением лимфопении (если она не сопровождается клиническими явлениями, например оппортунистическими инфекциями).

б О пациентах, у которых развивается нейтропения и лейкопения, см. также разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций (CTCAE) Национального института рака США.

г При рецидивах приостановить лечение до уменьшения выраженности состояния до ≤2 степени, после чего восстановить лечение в дозе 250 мг 1 раз в день. В случае последующих рецидивов 4-й степени препарат Ксалкори следует окончательно отменить.

д Для пациентов, лечащихся с применением дозы 250 мг 1 раз в день или снизивших дозу до 250 мг 1 раз в день, следует прекратить применение на время оценки состояния.

Таблица 6. Изменения дозирования Ксалкори — негематологическая токсичность

Степень по CTCAEa	Дозирование препарата Ксалкори
Повышение уровня аланина аминотрансферазы (АлАТ) или аспартат аминотрансферазы (АсАТ) до 3 или 4 степени, сопровождающееся уровнем общего билирубина ≤1 степени	Приостановить лечение до уменьшения выраженности состояния до ≤1 степени или исходного уровня, затем восстановить в дозе 250 мг 1 раз в день и увеличить до 200 мг 2 раза в день в случае клинической переносимости б,в;
Повышение уровня АлАТ или АсАТ до 2, 3 или 4 степени с одновременным повышением уровня общего билирубина до 2, 3 или 4 степени (при отсутствии холестаза или гемолиза)	Окончательно отменить лечение
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит любой степени	Приостановить лечение, если есть подозрение на ИЗЛ/пневмонит, и окончательно отменить, если диагностирован ИЗЛ/пневмонит, связанный с лечением
Удлинение интервала QTc до 3 степени	Приостановить лечение до уменьшения выраженности состояния до ≤1 степени, проверить и при необходимости откорректировать уровень электролитов, затем возобновить лечение на уровне последующей более низкой дозы
Удлинение интервала QTc до 4 степени	Окончательно отменить лечение
Брадикардия 2, 3 степениг,д Симптоматическая брадикардия может быть тяжелой и клинически значимой, что требует медицинского вмешательства.	Приостановить лечение до уменьшения выраженности состояния до ≤1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) до 60 уд./мин или более Оценить сопутствующую терапию препаратами, которые могут вызвать развитие брадикардии, а также гипотензивными препаратами Если был определен препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, и отменен или его доза скорректирована, то после уменьшения выраженности состояния до ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд./мин или более необходимо возобновить лечение препаратом Ксалкори по предварительному графику дозирования Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, не был обнаружен или отменен или доза не была скорректирована, то после уменьшения выраженности состояния до ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд./мин или более следует возобновить лечение препаратом Ксалкори с применением низшей дозыв
Брадикардия 4 степени г,д,е Угрожающие жизни последствия, нужно немедленное медицинское вмешательство	Следует окончательно отменить применение препарата, если не было обнаружено другое сопутствующее лекарственное средство, вызывающее проблему. Если сопутствующее лекарственное средство, вызывающее проблему, обнаружили и отменили или откорректировали его дозу, следует начать применение снова с 250 мг 1 раз в день после уменьшения выраженности состояния до ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд/мин или более; проводить частый мониторинг
Нарушение зрения 4 степени (потеря зрения)	Прекратить лечение при оценке тяжелой потери зрения

а Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций (Национального института рака США).

б В случае последующих рецидивов ≥3 степени Ксалкори следует окончательно отменить, см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции».

в Для пациентов, лечащихся с применением дозы 250 мг 1 раз в день или снизивших дозу до 250 мг 1 раз в день, следует прекратить применение на время оценки состояния.

г См. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции».

д ЧСС менее 60 уд./мин.

е Окончательная отмена лечения из-за возможного рецидива.

Нарушение функции печени

Кризотиниб в значительной степени метаболизируется в печени. Следует с осторожностью применять кризотиниб для лечения пациентов с нарушением функции печени (см. табл. 6 и разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Согласно классификации Национального института рака США, изменять начальную дозу пациентам с легким нарушением функции печени (уровень АсАТ > верхний предел нормы (ВПН) и общий билирубин ≤ВПН или любой из показателей, АсАТ или общий билирубин >ВПН но <1,5 × ВПН) не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (любой из показателей, АсАТ или общий билирубин >1,5×ВПН и ≤3×ВПН) — 200 мг 2 раза в сутки. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени (любой из показателей, АсАТ или общий билирубин >3×ВПН) начальная доза кризотиниба должна составлять 250 мг 1 раз в день (см. раздел «Фармакокинетика»). Модификация дозы кризотиниба в соответствии с классификацией Чайлда-Пью для пациентов с нарушением функции печени не исследовалась.

Нарушение функции почек

Пациенты с легким (клиренс креатинина [CLcr] 60–90 мл/мин) и умеренным (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) нарушением функции почек не требуют снижения начальной дозы препарата, поскольку не наблюдалось клинически значимых изменений концентрации кризотиниба в равновесном состоянии таких групп пациентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может возрастать. Дозу кризотиниба следует скорректировать до 250 мг перорально 1 раз в сутки для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа. После приема препарата как минимум в течение 4 нед можно повысить дозу с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста не нужно корректировать исходную дозу (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения кризотина детям не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Лечение передозировки Ксалкори должно включать общие поддерживающие меры. Известного антидота к Ксалкоре не существует.

Побочные реакции

Краткий обзор профиля безопасности

Описанные ниже данные отражают реакции на применение препарата Ксалкори у 1669 пациентов с распространенным ALK-положительным НМКРЛ, участвовавших в 2-х рандомизированных исследованиях 3 фазы (исследования 1007 и 1014) и в 2-х несравнимых исследованиях (исследования 1005 и 10), и у 53 пациентов с ROS1-положительным распространенным НМКРЛ, принимавших участие в несравнимом исследовании 1001; всего у 1722 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). Эти пациенты получали непрерывный курс лечения кризотинибом в дозе 250 мг перорально 2 раза в день. В исследовании 1014 медиана продолжительности терапии составляла 47 недель для пациентов в группе кризотиниба (N=171); для пациентов, перешедших из группы химиотерапии на лечение кризотинибом (N = 109) медиана продолжительности лечения составляла 23 недели. В исследовании 1007 медиана длительность исследуемого лечения составляла 48 недель для пациентов в группе кризотиниба (N = 172). Для пациентов с ALK-положительным НМКРЛ в исследованиях 1001 (N=154) и 1005 (N=1063) медиана продолжительности лечения составляла 57 и 45 недель соответственно. Для пациентов с ROS1-положительным НМКРЛ в исследовании 1001 (N=53) медиана продолжительности лечения составляла 101 неделю.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями у 1722 пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НМКРЛ были гепатотоксичность, ИЗЛ/пневмонит, нейтропения и удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее частыми побочными реакциями (≥25%) у пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НМКРЛ были нарушения зрения, тошнота, диарея, рвота, отеки, запор, повышение трансаминаз, утомляемость, снижение аппетита, головокружение и нейропатия.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥3%, частота возникновения реакции по какой-либо причине), требовавших приостановки применения препарата, были нейтропения (11%), увеличение уровня трансаминаз (7%), рвота (5%) и тошнота (4%)). Наиболее частыми побочными реакциями (≥3%, частота возникновения по какой-либо причине), требовавших снижения дозы препарата, были увеличение уровня трансаминаз (4%) и нейтропения (3%). Побочные реакции по какой-либо причине, связанные с окончательным прекращением лечения, возникали у 302 (18%) пациентов, из которых наиболее частыми (≥1%) были интерстициальное заболевание легких (1%) и повышение уровня трансаминаз (1%).

Обзор побочных реакций в табличном виде

В таблице 7 приведены побочные реакции у 1722 пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НМКРЛ, получавших лечение кризотинибом в 2-х рандомизированных исследованиях 3 фазы (1007 и 1014) и 2-х несравнительных клинических исследованиях (1001 и 1005 см. раздел «Фармакодинамика»).

Побочные реакции, указанные в таблице 7, классифицированы по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — < 1/10); нечасто (≥1/1000 — < 1/100); редко (≥10 000 — < 1/1 000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно рассчитать частоту по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания степени их тяжести.

Таблица 7. Побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях кризотиниба (N=1722)

Класс системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропенияa (22%) Анемияb (15%) Лейкопенияc (15%)
Метаболизм и алиментарные нарушения	Сниженный аппетит (30%)	Гипофосфатемия (6%)
Со стороны нервной системы	Нейропатияd (25%) Дисгевзия (21%)
Со стороны органов зрения	Нарушение зренияe (63%)
Со стороны сердца	Головокружениеf (26%) Брадикардияg (13%)	Сердечная недостаточностьh (1%) Удлинение QT на ЭКГ (4%) Синкопе (3%)
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения		Интерстициальное заболевание легких (3%)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Рвота (51%) Диарея (54%) Тошнота (57%) Запор (43%) Боль в животеj (21%)	Диспепсия (8%) Эзофагитk (2%)	Перфорация ЖКТl (<1%)
Со стороны гепатобилиарной системы	Повышение уровня трансаминазm (32%)	Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови (7%)	Печеночная недостаточность (<1%)
Со стороны кожи и подкожной ткани	Сыпь (13%)
Со стороны почек и мочевыделительной системы		Почечная кистаn (3%) Повышение уровня креатинина в кровиo (8%)	Острая почечная недостаточность (<1%) Почечная недостаточность (<1%)
Общие нарушения	Отекp (47%) Усталость (30%)
Исследования		Снижение уровня тестостерона в кровиq (2%)

Названия явлений, касающиеся одного медицинского понятия или заболевания, были сгруппированы, и отражены в виде одной побочной реакции на лекарственное средство в таблице 7. Ниже в скобках указаны явления, фактически зарегистрированные в исследовании до даты прекращения сбора данных, отнесенных к соответствующей побочной реакции на лекарственное средство.

a Нейтропения (фебрильная нейтропения, нейтропения, снижение числа нейтрофилов).

b Анемия (анемия, снижение уровня гемоглобина, гипохромная анемия).

c Лейкопения (лейкопения, пониженное количество лейкоцитов).

d Нейропатия (ощущение жжения, дизестезия, парестезия кожи, нарушения походки, гиперестезия, гипостезия, гипотония, моторная дисфункция, атрофия мышц, мышечная слабость, невралгия, неврит, периферическая нейропатия, нейротоксичность, парестезия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, паралич малоберцового нерва, полинейропатия, сенсорные нарушения, ощущение жжения кожи).

e Нарушения зрения (диплопия, зрительные радужные кольца, светобоязнь, фотопсия, нечеткое зрение, пониженная острота зрения, зрительная яркость, нарушение зрения, зрительная персеверация, помутнение стеклянного тела).

f Головокружение (нарушение равновесия, головокружение, постуральное головокружение, предобморочное состояние).

g Брадикардия (брадикардия, понижение ЧСС, синусовая брадикардия).

h Сердечная недостаточность (сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, пониженная фракция выброса, левожелудочковая недостаточность, отек легких). В ходе клинических исследований (n = 1722) у 19 (1,1%) пациентов, получавших лечение кризотинибом, была зарегистрирована сердечная недостаточность любой степени, у 8 (0,5%) пациентов — сердечная недостаточность 3 или 4 степени и у 3 (0,2%) пациентов — летальный случай.

i Интерстициальное заболевание легких (острый респираторный дистресс-синдром, альвеолит, интерстициальное заболевание легких, пневмонит).

j Боли в животе (дискомфорт в животе, боли в животе, боли в нижней части живота, боли в верхней части живота, чувствительность в области живота).

k Эзофагит (эзофагит, язва пищевода).

l Перфорация ЖКТ (перфорация желудочно-кишечного тракта, перфорация кишечника, перфорация толстой кишки).

m Повышение уровня трансаминаз (повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, патологический уровень печеночных ферментов, отклонение в показателях печеночных проб, повышение уровня трансаминаз).

n Почечная киста (почечный абсцесс, почечная киста, кровотечение из почечных кист, инфекция почечных кист).

o Повышение уровня креатинина (повышение уровня креатинина в крови, сниженный почечный клиренс креатинина).

p Отек (отек лица, генерализованный отек, локализованное опухание, локализованный отек, отеки, периферический отек, периорбитальный отек).

q Снижение уровня тестостерона в крови (снижение уровня тестостерона в крови, гипогонадизм, вторичный гипогонадизм).

Описание отдельных побочных реакций

Гепатотоксичность

В исследованиях кризотиниба с участием 1722 пациентов были случаи гепатотоксичности, обусловленной применением препарата, с летальным исходом в 0,1%. У менее чем 1% пациентов, получавших кризотиниб, наблюдали одновременное повышение АлАТ и/или АсАТ до значений ≥3×ВПН и билирубина до уровней ≥2×ВПН. Уровни щелочной фосфатазы при этом значительно не повышались (≤2×ВПН).

Повышение АлАТ или АсАТ до 3 или 4 степени наблюдалось у 187 (11%) и 95 (6%) пациентов соответственно. У 17 (1%) пациентов возникала потребность в окончательном прекращении лечения, связанном с повышением уровня трансаминаз, хотя эти реакции, как правило, корректировались изменением дозы, как определено в таблице 6 (см. раздел «Способ применения и дозы»). В рандомизированном исследовании 3 фазы 1014 наблюдалось повышение АлАТ или АсАТ до 3 или 4 степени у 15% и 8% пациентов, получавших кризотиниб, против 2% и 1% пациентов, получавших химиотерапию. В рандомизированном исследовании 3 фазы 1007 наблюдалось увеличение повышений АлАТ или АсАТ до степени 3 или 4 у 18% и 9% пациентов, получавших кризотиниб, и у 5% и <1% пациентов, получавших химиотерапию.

Повышение уровней трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых 2 мес лечения. В исследованиях кризотиниба у пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НМКРЛ, медиана времени до начала повышения уровня трансаминаз 1 или 2 степени составляла 23 дня. Медиана времени до начала повышения уровня трансаминаз 3 или 4 степени составляла 43 дня.

Повышение уровней трансаминаз 3 и 4 степени, как правило, было обратимо после приостановления лечения. В исследованиях кризотиниба с участием пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НМКРЛ (N=1722) снижали дозу в связи с повышением уровня трансаминаз 76 (4%) больным. У 17 (1%) пациентов возникала потребность в окончательном прекращении лечения.

Необходимо контролировать состояние пациентов с наличием гепатотоксичности и лечить ее при возникновении в соответствии с рекомендациями в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Тошнота (57%), диарея (54%), рвота (51%), запор (43%) по какой-либо причине были наиболее распространенными зарегистрированными побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Большинство побочных явлений было слабой или умеренной степени тяжести. Медиана времени до появления тошноты и рвоты составляла 3 дня, при этом частота этих явлений снижалась после 3 недель лечения. Поддерживающий уход должен включать в себя применение противорвотных лекарственных средств. Медиана времени до появления диареи и запора составляла 13 и 17 дней соответственно. Поддерживающая терапия диареи и запора должна включать применение стандартных противодиарейных и слабительных лекарственных средств соответственно.

В клинических исследованиях кризотинибу сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта. Во время постмаркетингового применения кризотиниба сообщалось о летальных случаях перфорации желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Удлинение интервала QT

В исследовании с участием пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НМКРЛ QTcF (интервал QT, скорректированный по методу Фредерика) ≥500 мс был зафиксирован у 34 (2,1%) из 1619 пациентов с по меньшей мере одним исследованием ЭКГ после начального при этом максимальное увеличение QTcF ≥60 мс по сравнению с начальным уровнем наблюдалось у 79 (5,0%) из 1585 пациентов с начальным и минимум одним дополнительным исследованием ЭКГ. Увеличение интервала QT на электрокардиограмме 3 или 4 степени по какой-либо причине было зарегистрировано у 27 (1,6%) из 1722 пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

В несравнительном субисследовании ЭКГ (см. раздел «Фармакодинамика») с использованием слепого неавтоматизированного метода считывания ЭКГ у 11 (21%) пациентов наблюдалось увеличение QTcF от ≥30 до <60 мс по сравнению с начальным значением и у 1 (2%) пациента зарегистрировано увеличение QTcF ≥60 мс по сравнению с начальным значением. Ни у одного пациента не зафиксировано максимальное значение QTcF ≥480 мс. Анализ центральной тенденции показал, что наибольшее среднее изменение QTcF от начального уровня составило 12,3 мс (95% ДИ 5,1–19,5 мс, среднее значение рассчитано по методу наименьших средних квадратов [LS], полученное путем дисперсионного анализа [ANOVA]) и была достигнута через 6 часов после применения дозы в 1 день 2 цикла. Все верхние пределы 90% ДИ для предела среднего LS изменения QTcF по сравнению с начальным уровнем во все временные точки в 1 день 2 цикла были <20 мс.

Удлинение QT может вызвать аритмию и является фактором риска внезапного летального исхода. Удлинение QT может клинически проявляться в виде брадикардии, головокружения и обморока. Нарушение электролитного баланса, обезвоживание и брадикардия могут дополнительно увеличивать риск удлинения интервала QTc, поэтому рекомендуется периодический контроль ЭКГ и уровня электролитов у пациентов с проявлениями ЖКТ токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Брадикардия

В исследованиях кризотиниба у пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НМКРЛ сообщалось о возникновении брадикардии по какой-либо причине у 219 (13%) из 1722 пациентов, получавших кризотиниб. Большинство побочных явлений было средней тяжести. В общей сложности у 259 (16%) из 1666 больных с по меньшей мере одной оценкой основных показателей жизнедеятельности после начальной оценки частота пульса составляла <50 уд/мин.

Поэтому следует тщательно оценивать возможность одновременного применения лекарственных средств, ассоциированных с брадикардией. Рекомендации по лечению пациентов, у которых развивается симптоматическая брадикардия, приведены в разделах "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

У пациентов во время лечения кризотинибом могут возникать тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи интерстициального заболевания легких или пневмонита. В исследованиях кризотиниба с участием пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НМКРЛ (N=1722) сообщалось о возникновении ИЗЛ по какой-либо причине любой степени у 50 (3%) пациентов, получавших кризотиниб, в том числе у 18 (1%) пациентов это заболевание было 3 или 4 степени и у 8 (<1%) пациентов имело летальное последствие. На основании оценки независимого наблюдательного комитета (IRC) пациентов с ALK-положительным НМКРЛ (N=1669) у 20 (1,2%) возник ИЗЛ/пневмонит, в том числе у 10 (<1%) пациентов — с летальным исходом. Эти случаи наблюдались обычно в течение 3 мес после начала лечения. Следует контролировать состояние пациентов с целью выявления симптомов, свидетельствующих о развитии ИЗЛ/пневмонита. Следует исключить другие причины возникновения ИЗЛ/пневмонита (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Воздействие на зрение

В клинических исследованиях кризотиниба с участием пациентов с распространенным НМКРЛ, положительным к ALK или ROS1 (N=1722), сообщалось о дефекте поля зрения 4 степени с потерей зрения у 4 (0,2%) пациентов. Атрофия зрительного нерва и заболевания зрительного нерва отмечались как вероятные причины потери зрения (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства зрения любой степени по какой-либо причине, чаще нарушение зрения, фотопсию, нечеткость зрения, помутнение стеклянного тела, наблюдались у 1084 (63%) из 1722 пациентов, получавших кризотиниб. Из 1084 пациентов с нарушениями зрения у 95% такие нарушения были средней степени тяжести. У 7 (0,4%) пациентов лечение было временно приостановлено, и 2 (0,1%) пациентам снизили дозу в связи с нарушениями зрения. Лечение кризотинибом не было полностью отменено ни одному из пациентов в связи с расстройствами зрения у 1722 пациентов, получавших кризотиниб.

По результатам использования Анкеты для оценки зрительных симптомов в исследованиях ингибиторов киназы анапластической лимфомы (VSAQ-ALK) пациенты, получавшие лечение кризотинибом в исследовании 1007 и исследовании 1014, сообщали о повышении уровня зрительных расстройств по сравнению с пациентами, которые получали химиотерапию. Расстройства зрения обычно начинаются в течение первой недели приема препарата. У большинства пациентов в группе кризотиниба в рандомизированных исследованиях 3 фазы 1007 и 1014 (>50%) сообщалось о нарушениях зрения, которые возникали с частотой 4–7 дней каждую неделю, продолжались до 1 минуты и имели слабое влияние или совсем не влияли (от 0 до 3 баллов из 10 максимально возможных) на повседневную деятельность, как отмечалось в анкетах VSAQ-ALK.

Офтальмологическое исследование с использованием специфических офтальмологических оценок в определенные моменты времени было проведено с участием 54 пациентов с НМКРЛ, получавших кризотиниб 250 мг 2 раза в сутки. У 38 (70,4%) из 54 пациентов наблюдались побочные реакции со стороны органов зрения по всем причинам в связи с лечением; из них 30 пациентов прошли офтальмологическое обследование. Из 30 пациентов офтальмологические нарушения любого типа были зарегистрированы у 14 (36,8%) пациентов и у 16 (42,1%) пациентов не наблюдалось офтальмологических нарушений. Чаще отклонения выявляли при биомикроскопии с использованием щелевой лампы (21,1%), обследовании глазного дна (15,8%) и определении остроты зрения (13,2%). Предварительно имеющиеся нарушения со стороны органов зрения и сопутствующие заболевания, которые могли вызвать офтальмологические расстройства, были отмечены у многих пациентов, что не позволило установить причинно-следственную связь с применением кризотиниба. Отклонений относительно количества клеток в водянистой влаге и при исследовании водянистой влаги в передней камере глаза не обнаружено. Также не было выявлено ассоциированных с применением кризотинибу нарушений зрения, связанных с изменениями в корректированной остроте зрения, стекловидном теле, сетчатке или зрительном нерве.

Пациентам с новым эпизодом потери зрения 4 степени лечения кризотинибом следует прекратить и провести офтальмологическое обследование. Также рекомендуется офтальмологическое обследование при сохранении или усилении нарушений зрения (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Влияние на нервную систему

Нейропатия (как указано в таблице 7) по какой-либо причине наблюдалась у 435 (25%) из 1722 пациентов, получавших лечение кризотинибом. Кроме того, в этих исследованиях также очень часто сообщалось о дисгевзии, преимущественно 1 степени тяжести.

Киста почек

Кисты почек по какой-либо причине наблюдались у 52 (3%) из 1722 пациентов, получавших кризотиниб. У некоторых пациентов наблюдалась местная инвазия кист за пределы почки. Следует рассмотреть необходимость периодического контроля, включая инструментальное обследование и анализ мочи, состояние пациентов, у которых развились почечные кисты.

Нейтропения и лейкопения

В исследованиях кризотиниба у пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НМКРЛ (N=1722) сообщалось о возникновении нейтропении 3 или 4 степени у 212 (12%) пациентов, получавших кризотиниб. Медиана времени до возникновения нейтропении в любой степени составляла 89 дней. Нейтропения была связана с уменьшением дозы или окончательным прекращением лечения у 3% и <1% пациентов соответственно. У менее чем 0,5% пациентов в клинических исследованиях кризотиниба наблюдалась фебрильная нейтропения.

В исследованиях кризотиниба с участием пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НМКРЛ (N=1722) сообщалось о возникновении лейкопении 3 или 4 степени у 48 (3%) пациентов, получавших кризотиниб. Медиана времени до возникновения лейкопении в любой степени составляла 85 дней.

Лейкопения была связана с уменьшением дозы у <0,5% пациентов, и ни один пациент не прекратил окончательно лечение кризотинибом в связи с развитием лейкопении.

В исследованиях кризотиниба с участием пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НМКРЛ наблюдалось снижение уровней лейкоцитов и нейтрофилов до 3 или 4 степени с частотой возникновения 4% и 13% соответственно.

При наличии клинических показаний следует проводить общий клинический анализ крови (включая развернутую лейкоцитарную формулу). При возникновении отклонений 3 или 4 степеней или развитии лихорадки или инфекции повторные анализы необходимо проводить чаще. Информацию о пациентах с патологическими гематологическими параметрами лабораторных анализов см. в разделе «Способ применения и дозы».

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг отношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 15–30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсул в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке;

по 10 капсул в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места проведения его деятельности

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.

Ксалкори капсулы 250 мг блистер, №60 цены на карте