ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

действующее вещество препарата Сиалис — тадалафил — является обратимым селективным ингибитором специфической ФДЭ типа 5 (ФДЭ-5) цГМФ. Когда сексуальная стимуляция вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле полового члена. Следствием этого является релаксация гладких мышц артерий и приток крови к тканям полового члена, что и вызывает эрекцию. Тадалафил не оказывает эффекта при отсутствии сексуального стимулирования.
В исследованиях in vitro установлено, что тадалафил — селективный ингибитор ФДЭ-5. ФДЭ-5 — фермент, выявленный в гладких мышцах кавернозного тела и сосудов внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких и мозжечке. Действие тадалафила на ФДЭ-5 в 10 000 раз превышает его влияние на другие типы ФДЭ (ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-4 и ФДЭ-7). Тадалафил в 10 000 раз активнее блокирует ФДЭ-5, чем ФДЭ-3 — фермент, который определяют в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении к ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3 имеет важное значение, поскольку ФДЭ-3 является ферментом, принимающим участие в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз активнее в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-6, фермента, выявленного в сетчатке и являющегося ответственным за фототрансдукцию. Тадалафил также проявляет в 9000 раз более мощное действие в отношении ФДЭ-5, по сравнению с его влиянием на ФДЭ-8, ФДЭ-9 и ФДЭ-10, а также в 14 раз — по сравнению с ФДЭ-11.
Распределение в тканях и физиологические эффекты ФДЭ-8 и ФДЭ-11 не определялись.
Тадалафил не влияет на восприятие цветов (голубой/зеленый), что объясняется низким сродством его к ФДЭ-6 по сравнению с ФДЭ-5. Кроме того, не отмечено влияния тадалафила на остроту зрения, электроретинограмму, внутриглазное давление и размер зрачка.
Для таблеток по 2,5 мг, 5 мг: во всех исследованиях редко (<0,1%) сообщалось об изменении цветовосприятия.
Три клинических исследования проведены с участием 1504 пациентов с целью выявления периода начала эффекта препарата Сиалис, который продемонстрировал статистически подтвержденное улучшение эректильной функции. Сиалис действует на протяжении 36 ч. Эффект проявляется уже через 16 мин после приема дозы при наличии сексуального возбуждения.
Тадалафил у здоровых лиц не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического АД по сравнению с плацебо в положении лежа (среднее максимальное снижение составляет 1,6/0,8 мм рт. ст.) и в положении стоя (среднее максимальное снижение — 0,2/4,6 мм рт. ст.). Тадалафил не вызывает достоверного изменения ЧСС. Существенные изменения были у пациентов, которые также принимали нитраты.
Плацебо-контролируемое исследование влияния на сперматогенез приема тадалафила в течение 6 мес не выявило клинически значимого влияния препарата на характеристики спермы (количество, подвижность и структуру сперматозоидов). Для таблеток по 2,5 мг, 5 мг: прием тадалафила не оказывал влияния на уровень тестостерона, ЛГ и ФСГ в крови.
Тадалафил в дозах 2,5 мг и 5 мг в дозе 1 раз в сутки оценивался в 3 клинических исследованиях, включавших 853 пациента разного возраста (от 21 года до 82 лет) и этнической группы, с эректильной дисфункцией разных степеней тяжести (легкая, средняя, тяжелая) и разной этиологии. Большинство пациентов раньше принимали ингибиторы ФДЭ-5 в случае необходимости. В 2 первичных исследованиях эффективности коэффициент успешных попыток был 57 и 67% для Сиалис 5 мг, 50% — для Сиалис 2,5 мг по сравнению с 31 и 37% — для плацебо. В исследованиях у пациентов со вторичной эректильной дисфункцией по отношению к диабету коэффициент успешных попыток составлял 41 и 46% — для Сиалис 5 мг и 2,5 мг соответственно, по сравнению с 28% — для плацебо.
Фармакокинетика. Всасывание. После приема внутрь тадалафил быстро всасывается. Средняя C_max в плазме крови достигается в среднем через 2 ч после приема внутрь.
Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи, поэтому препарат можно принимать независимо от еды. Время приема (утром или вечером) не оказывает значимого влияния на скорость и степень всасывания.
Распределение. Средний объем распределения составляет около 63 л. В терапевтических концентрациях 94% тадалафила связывается с белками плазмы крови.
У здоровых лиц <0,0005% введенной дозы выявляют в сперме.
Метаболизм. Тадалафил в основном метаболизируется с участием изофермента CYP 3А4 цитохрома Р450. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит в 13 000 раз менее активен в отношении ФДЭ-5, чем тадалафил. Следовательно, можно предположить, что этот метаболит не является клинически значимым в определяемых концентрациях.
Выведение. У здоровых лиц средний Т_½ — 17,5 ч. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном с калом (около 61% дозы) и в меньшей степени — с мочой (около 36% дозы).
Таблетки по 2,5 мг и 5 мг
Клиренс перорального тадалафила составляет 2,5 л/ч.
Фармакокинетика тадалафила у здоровых субъектов линейно пропорциональна времени и дозе. Повышение дозы от 2,5 мг до 20 мг, экспозиция (AUC) повышается пропорционально дозе. Постоянная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 5 дней после одноразового приема.
Фармакокинетика препарата одинакова как у пациентов с эректильной дисфункцией, так и без.
Отдельные группы пациентов. У здоровых лиц пожилого возраста (≥65 лет) отмечен более низкий клиренс тадалафила при приеме препарата внутрь, что выражалось в увеличении AUC на 25% по сравнению с показателем у здоровых лиц в возрасте 19–45 лет. Это различие не является клинически значимым и не требует коррекции дозы.
Почечная недостаточность. Для таблеток по 2,5 мг и 5 мг: в исследованиях с применением единичной дозы тадалафила (5–20 мг) экспозиция AUC тадалафила практически удвоилась у субъектов со слабой (клиренс креатинина — от 51 до 80 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина — от 31 до 50 мл/мин) почечной недостаточностью, также у субъектов с последней стадией почечной болезни на диализе.
Для таблеток по 20 мг: у субъектов с почечной недостаточностью, включая больных, находящихся на гемодиализе, экспозиция AUC тадалафила была выше, чем у здоровых.
Печеночная недостаточность. Экспозиция тадалафила (по значению AUC) у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью сравнима с таковой у здоровых лиц. Данных о фармакокинетике тадалафила при тяжелой печеночной недостаточности нет.
У пациентов с сахарным диабетом на фоне применения тадалафила его экспозиция (AUC) была примерно на 19% меньше, чем значение AUC у здоровых лиц. Это различие в экспозиции не требует коррекции дозы.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение при эректильной дисфункции. Препарат эффективен при наличии сексуальной стимуляции.

ПРИМЕНЕНИЕ:

принимать взрослым (мужчинам) во внутрь, независимо от приема пищи.
Таблетки по 2,5 мг и 5 мг
Препарат следует принимать как минимум за 30 мин перед предполагаемой сексуальной активностью.
Эффективность тадалафила может сохраняться в течение 36 ч после приема препарата.
Взрослые мужчины: обычная рекомендованная доза составляет 10 мг. У пациентов, у которых тадалафил в дозе 10 мг не дает адекватного эффекта, целесообразно применять 20 мг. Максимальная рекомендуемая частота приема — 1 раз в сутки.
Тадалафил в дозе 10 мг и 20 мг назначается для применения перед предполагаемой сексуальной активностью и не рекомендован для непрерывного ежедневного применения.
У пациентов, планирующих частое применение Сиалиса (не реже 2 раз в неделю), может быть целесообразным режим ежедневного приема препарата в низкой дозе, на основании выбора пациента и решения врача.
Для ежедневного применения рекомендованная доза составляет 5 мг/сут в приблизительно одинаковое время. Доза может снижаться до 2,5 мг 1 раз в сутки в зависимости от индивидуальной переносимости.
Целесообразность продолжительного ежедневного применения следует периодически переоценивать.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозирования не требуется.
Пациенты с нарушенной функцией почек. У пациентов с легкими или средними нарушениями почечной функции не требуется коррекции дозирования. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная рекомендованная доза составляет 10 мг, ежедневное применение не рекомендовано.
Пациенты с нарушенной функцией печени. Рекомендуемая доза препарата Сиалис составляет 10 мг, которую следует применять перед предполагаемой сексуальной активностью независимо от приема пищи. Клинические данные о безопасности Сиалиса у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) ограничены, поэтому врач должен внимательно и индивидуально оценить преимущества/риски терапии. Данные относительно применения тадалафила в дозе выше 10 мг у пациентов с повреждениями печени отсутствуют. Прием разовой дозы 1 раз в сутки не оценен у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому врач должен внимательно и индивидуально оценить преимущества/риски данной терапии.
Пациенты с сахарным диабетом: не требуется коррекции дозирования.
Таблетки по 20 мг
Рекомендуемая доза составляет 20 мг перед предполагаемой сексуальной активностью. Препарат можно принимать за 16 мин до сексуальной активности. Эффективность тадалафила может сохраняться на протяжении до 36 ч после приема дозы.
Максимальная рекомендуемая частота приема — 1 раз в сутки.
Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозирования не требуется.
Пациенты с нарушенной функцией почек. У пациентов с легкими или средними нарушениями почечной функции не требуется коррекции дозирования. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг, ежедневное применение не рекомендуется.
Пациенты с нарушенной функцией печени. Рекомендуемая доза препарата Сиалис составляет 10 мг, которую следует применять перед предполагаемой сексуальной активностью независимо от приема пищи. Клинические данные о безопасности Сиалиса у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) ограничены, поэтому врач должен внимательно и индивидуально оценить преимущества/риски терапии. Данные относительно применения тадалафила в дозах выше 10 мг у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к тадалафилу или другим компонентам препарата; одновременное применение органических нитратов в любой лекарственной форме.
Препарат не применяют у мужчин с сердечными заболеваниями, для которых сексуальная активность противопоказана. Врачи должны учитывать потенциальный сердечный риск сексуальной активности для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Следующие группы пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не были включены в клинические исследования, поэтому применение тадалафила у них противопоказано:

пациенты с инфарктом миокарда на протяжении последних 90 дней;
пациенты с нестабильной стенокардией или стенокардией, возникающей во время половых актов;
пациенты с сердечной недостаточностью, которая соответствует ІІ классу или выше по классификации NYHA, на протяжении последних 6 мес;
пациенты с неконтролируемыми аритмиями, артериальной гипотензией (<90/50 мм Hg) или неконтролируемой гипертензией;
пациенты после инсульта, который произошел на протяжении последних 6 мес.

Препарат противопоказан пациентам с потерей зрения одного глаза в результате неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (НАПИОН) независимо от того, было ли это связано с предыдущим влиянием ингибиторов ФДЭ-5.
Таблетки по 20 мг: Сиалис не применять у пациентов в возрасте младше 18 лет.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Таблетки по 2,5 и 5 мг
Нежелательными эффектами, о которых сообщалось чаще всего, были головная боль и диспепсия. Побочные реакции были кратковременными, от легких до умеренных.
Данные о побочных реакциях у пациентов в возрасте старше 75 лет ограничены.
Ниже приводятся данные о побочных реакциях, зарегистрированных на протяжении клинических исследований среди пациентов, применявших тадалафил в случае необходимости и ежедневно, а также данные, полученные в результате постмаркетингового наблюдения среди пациентов, применявших Сиалис в случае необходимости.

Очень часто (≥1/10)	Часто (≥1/100 до >1/10)	Нечасто (≥1/1000 до 1/100)	Редко (≥1/10000 до 1/1000)	Неизвестно
Со стороны иммунной системы
		Реакции гиперчувствительности
Со стороны ЦНС
Головная боль	Головокружение		Инсульт Обморок Транзиторные ишемические приступы Мигрень	Эпилептические приступы Временная потеря памяти
Со стороны органа зрения
		Затуманенность зрения Ощущения, описанные как боль в глазах Отек век Конъюнктивальная гиперемия	Нарушение зрения	НАПИОН Окклюзия вен сетчатки
Со стороны органа слуха
				Внезапная потеря слуха
Со стороны сердечной системы
	Пальпитация	Тахикардия	Инфаркт миокарда	Нестабильная стенокардия Желудочковая аритмия
Со стороны сосудистой системы
	Покраснение лица	Артериальная гипотензия (чаще у пациентов, применявших тадалафил вместе с антигипертензивными средствами) АГ
Со стороны респираторной, торакальной и медиастинальной систем
	Заложенность носа	Кровотечение из носа
Со стороны ЖКТ
Диспепсия	Боль в желудке Гастроэзофагеальный рефлюкс
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
		Сыпь Крапивница Гипергидроз		Синдром Стивенса — Джонсона Эксфолиативный дерматит
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
	Боль в спине Миалгия
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы
			Пролонгированная эрекция	Приапизм
Общие расстройства и состояние зоны введения
		Боль в груди	Отек лица	Внезапная сердечная смерть

Несколько большая распространенность нарушений ЭКГ, прежде всего синусовая брадикардия, зарегистрирована у пациентов, получавших тадалафил 1 раз в сутки, по сравнению с плацебо. Большинство из этих нарушений ЭКГ не были связаны с побочными реакциями.
Таблетки по 20 мг
Нежелательными эффектами, о которых сообщалось наиболее часто, являются головная боль и диспепсия (≥10%).
Ниже приведена таблица, которая содержит данные относительно побочных реакций, которые были получены в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений.

Очень часто (≥10%)	Часто (≥1%, <10%)	Нечасто (≥0,1%, < 1%)	Редко (≥0,01%, <0,1%)
Нарушения со стороны иммунной системы
		Реакции гиперчувствительности
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	Головокружение		Нарушения мозгового кровообращения¹ (включая геморрагические явления), потеря сознания, транзиторная ишемическая атака¹, мигрень³ , конвульсии, транзиторная анемия
Нарушения со стороны органа зрения
		Нечеткое зрение, ощущения, описанные как боль в глазах	Дефекты поля зрения, отек век, конъюнктивальная гиперемия, неартериальная передняя оптическая ишемическая нейропатия³, окклюзия вен сетчатки³
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
			Внезапная потеря слуха²
Нарушения со стороны сердца
		Тахикардия, сердцебиение	Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия³, желудочковая аритмия³
Нарушения со стороны сосудов
	Приливы	Гипотензия (чаще когда тадалафил применяли пациенты вместе с антигипертензивными средствами), АГ
Нарушения со стороны респираторной системы
	Заложенность носа		Носовое кровотечение
Нарушения со стороны гастроинтестинальной системы
		Абдоминальная боль и гастроэзофагеальный рефлюкс
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
		Сыпь, гипергидриоз	Уртикария, синдром Стивенса — Джонсона³ и эксфолиативный дерматит
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костно-мышечной ткани
	Боль в спине, миалгия
Нарушения со стороны репродуктивной системы
			Пролонгированная эрекция, приапизм³
Общие реакции
		Боль в животе¹	Отек лица³, внезапная сердечная смерть^1,3

¹Большинство пациентов, у которых отмечали такие побочные действия, раньше имели факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы.
²О внезапном снижении или потере слуха сообщалось в незначительном количестве случаев, все связаны с использованием ингибиторов ФДЭ-5, в том числе тадалафила.
³ Побочные реакции из постмаркетинговых исследований, которые не выявляли в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.
Описание отдельных побочных реакций. Сообщалось о немногим более высокой частоте аномалий на ЭКГ, в первую очередь, о синусовой брадикардии, у пациентов, получавших тадалафил 1 раз в сутки по сравнению с плацебо. Большинство таких ЭКГ-аномалий не были связаны с проявлением побочных реакций.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Таблетки по 2,5 и 5 мг
Оценка эректильной дисфункции должна включать определение потенциальных первопричин и идентификацию целесообразного курса лечения после соответствующего медицинского определения.
Перед началом любого лечения при эректильной дисфункции врачи должны учитывать состояние сердечно-сосудистой системы пациентов, поскольку существует определенная степень сердечного риска, ассоциированная с сексуальной активностью. Тадалафил оказывает влияние относительно расширения сосудов, которое может привести к легкому и транзиторному снижению АД и таким образом усиливать гипотензивный эффект нитратов.
У пациентов, одновременно применяющих антигипертензивные препараты, тадалафил может вызвать снижение АД. В случае начала ежедневного применения тадалафила следует принять меры относительно возможного корригирования дозы антигипертензивной терапии.
О серьезных сердечно-сосудистых случаях, включая инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, нестабильную стенокардию, желудочковую аритмию, инсульт, транзиторные ишемические приступы, боль в груди, нерегулярное сердцебиение и тахикардию сообщалось в ходе постмаркетинговых и/или клинических исследований. У большинства пациентов с зарегистрированными подобными случаями отмечали ранее сердечно-сосудистые факторы риска. Однако невозможно окончательно определить, связаны ли эти случаи непосредственно с факторами риска, применением препарата Сиалис, сексуальной активностью или с комбинацией тех и других факторов.
Дефекты зрения и случаи НАПИОН были связаны с применением тадалафила и других ингибиторов ФДЭ-5. Врач должен предупредить пациента о необходимости прекращения применения тадалафила и обращения за медицинской помощью в случае внезапной потери зрения.
Из-за повышения тадалафилом экспозиции (AUC), ограниченного клинического опыта и недостатка способности влиять на клиренс диализа, ежедневное применение тадалафила не рекомендуется у пациентов с серьезными почечными нарушениями.
С учетом отсутствия данных о применении тадалафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью ) лицам этой группы тадалафил назначают с осторожностью. Применение препарата ежедневно не было тщательно исследовано у пациентов с печеночной недостаточностью. Прежде чем назначить Сиалис, врач должен тщательно индивидуально оценить преимущества/риск данной терапии.
Пациентам, у которых возникают эрекции, длящиеся 4 ч или более, следует указать на необходимость обращаться за медицинской помощью. Если не будет немедленно проведено лечение приапизма, это может привести к повреждению тканей полового члена и продолжительной потере потенции.
Необходимо с осторожностью назначать тадалафил пациентам с состояниями, которые могут вызывать склонность к приапизму (такие как серповидно-клеточная анемия, миеломная болезнь или лейкемия), или пациентам с анатомическими деформациями пениса (такими как угловое искажение, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони).
Оценка нарушений эрекции должна включать определение основных потенциальных причин и определение соответствующей терапии после соответствующей медицинской оценки. Неизвестно, эффективен ли Сиалис у пациентов, перенесших тазовые хирургические вмешательства или радикальную, сохраняющую нервы, простатэктомию.
У некоторых пациентов одновременное применение тадалафила и блокаторов α₁-адренорецепторов может привести к симптоматической артериальной гипотензии. Комбинация тадалафила и доксазозина не рекомендуется.
Следует с осторожностью назначать тадалафил пациентам, применяющим ингибиторы CYP 3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, эритромицин), поскольку отмечали повышение AUC тадалафила при одновременном применении этих препаратов.
Безопасность и эффективность комбинации тадалафила и других препаратов для лечения при эректильной дисфункции не изучали. Поэтому применение этой комбинации не рекомендуется.
Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактазной мальабсорбции не должны применять препарат.
Таблетки по 20 мг
Проведение оценки эректильной дисфункции включает определение ее первопричины и целесообразности проведения курса лечения. До начала любого лечения при эректильной дисфункции врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, поскольку существует определенная степень риска, ассоциированная с сексуальной активностью.
Неизвестно, является ли эффективным Сиалис у пациентов, перенесших тазовые хирургические вмешательства или радикальную простатэктомию без сохранения нервов.
Сообщалось о случаях ухудшения зрения и НАПИОН во время применения Сиалиса и других ингибиторов ФДЭ-5. Врач должен предупредить пациента о необходимости прекращения применения тадалафила и обращения за медицинской помощью в случае внезапной потери зрения.
Следует также предупредить пациента о значительном возрастании риска развития НАПИОН, если в анамнезе у него имелись указания о перенесенной НАПИОН.
Пациентам, у которых возникают эрекции, длящиеся 4 ч или более, следует указать на необходимость немедленно обратиться за медицинской помощью. Несвоевременное лечение приапизма ведет к повреждению тканей полового члена с наступлением длительной импотенции.
Сиалис следует с осторожностью применять у пациентов с предрасположенностью к приапизму (например при серповидно-клеточной анемии, множественной миеломе или лейкозе) или у лиц с деформацией полового члена (например при угловом искривлении, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони).
Данные о безопасности применения разовой дозы Сиалиса у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) ограничены. При назначении Сиалиса таким пациентам требуется тщательная клиническая оценка.
Необходимо с осторожностью назначать Сиалис пациентам, принимающим блокаторы α₁-адренорецепторов, поскольку в некоторых случаях одновременный прием этих препаратов может привести к симптоматической гипотензии. Не рекомендуется комбинирование применение с доксазозином.
Следует с осторожностью назначать Сиалис пациентам, получающим лечение сильными ингибиторами CYP 3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, эритромицин), поскольку отмечалось повышение концентрации AUC тадалафила при одновременном применении этих препаратов.
Безопасность и эффективность комбинации Сиалиса и других ингибиторов ФДЭ-5 или других препаратов для лечения при эректильной дисфункции не изучались. Поэтому необходимо информировать пациентов о том, что нельзя принимать Сиалис в подобных комбинациях. Как и другие ингибиторы ФДЭ-5, тадалафил способен оказывать системное сосудорасширяющее действие, что может приводить к транзиторному снижению АД. Поэтому до начала лечения врачу следует оценить степень склонности больного к неблагоприятным вазодилататорным эффектам.
Препарат не следует назначать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, синдромом глюкозо-галактазной мальабсорбции и дефицитом лактазы Лаппа из-за содержания моногидрата лактозы.
Применение в период беременности и кормления грудью
Сиалис не показан для применения у женщин. Данные исследований применения тадалафила у беременных ограничены.
Дети. Применение препарата не рекомендуется лицам в возрасте до 18 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами
Таблетки по 2,5 и 5 мг. Никаких исследований относительно способности Сиалиса влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами не проведено.
Таблетки по 20 мг. Никаких исследований относительно способности Сиалиса влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами не проводилось. Несмотря на то что частота возникновения головокружения в ходе клинических исследований с применением плацебо и в ходе клинических исследований с применением тадалафила была подобной, пациентам следует знать, как влияет на них тадалафил перед управлением транспортными средствами или работой с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

не ожидается, что тадалафил будет оказывать клинически значимое ингибирование или индуцирование клиренса лекарственных средств, метаболизм которых происходит с участием изофермента цитохрома P450. Результаты исследования подтвердили, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP 3А4, CYP 1А2, CYP 2D6, CYP 2С19, CYP 2E1 и CYP 2С9.
Влияние других веществ на тадалафил
Тадалафил в основном метаболизируется с участием фермента CYP 3А4. Селективный ингибитор CYP 3А4 кетоконазол при приеме в дозе 400 мг/сут увеличивает AUC тадалафила (20 мг) на 312%, повышает C_max в плазме крови на 22%, и кетоконазол (200 мг ежедневно) увеличивает AUC одной дозы тадалафила (10 мг) на 107% и C_max на 15% относительно значений AUC и C_max одного тадалафила.
Ритонавир
Для таблеток по 2,5 и 5 мг: ингибитор CYP 3A4, 2С9, 2С19 и 2D6 в дозе 200 мг 2 раза в сутки увеличивает AUC тадалафила после однократного приема на 124%, не изменяя C_max в крови. Несмотря на то что специфические взаимодействия не изучались, можно предположить, что другие ВИЧ-ингибиторы протеаз, как саквинавир и другие, а также ингибиторы CYP 3А4, такие как эритромицин и итраконазол, повышают уровень тадалафила в плазме крови.
Для таблеток по 20 мг: ингибитор CYP 3A4, 2С9, 2С19 и 2D6 в дозе 200 мг 2 раза в сутки увеличивает AUC тадалафила после однократного приема на 124%, не изменяя C_max в крови. Несмотря на то что специфические взаимодействия не изучались, можно предположить, что такие ингибиторы протеаз, как саквинавир, а также ингибиторы CYP 3А4, такие как эритромицин, кларитромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок, повышают уровень тадалафила в плазме крови.
Для таблеток по 2,5 и 5 мг: сниженная экспозиция тадалафила ожидается при сочетанном применении с рифампицином, что снижает эффективность ежедневной дозы тадалафила, величина снижения неизвестна. Возможно, что сочетанное применение тадалафила с другими индукторами CYP 3A4 также будет вызывать снижение концентрации тадалафила в плазме крови.
Для таблеток по 20 мг: селективный индуктор CYP 3A4 рифампицин (600 мг/сут) уменьшает величину AUC при однократном применении тадалафила на 88% и С_max — на 46% по сравнению со значениями AUC и С_max только для одного тадалафила (10 мг). Можно ожидать, что подобное снижение концентрации приведет к снижению эффективности тадалафила.
Можно ожидать, что одновременное применение других индукторов CYP 3A4 , таких как фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, также будет способствовать снижению концентрации тадалафила в плазме крови.
Влияние тадалафила на другие лекарственные средства
Антигипертензивные препараты
Для таблеток по 2,5 и 5 мг: тадалафил оказывает системное вазодилатирующее действие, которое может потенцировать гипотензивный эффект антигипертензивных препаратов. Кроме того, у пациентов с плохо контролируемой АГ, принимающих одновременно несколько гипотензивных препаратов, возможно более значительное снижение АД. У большинства пациентов снижение АД не сопровождается симптомами гипотензии. Лицам, получающим лечение антигипертензивными препаратами и принимающим тадалафил, должны быть даны соответствующие клинические рекомендации.
Для таблеток по 20 мг: тадалафил оказывает системное вазодилатирующее действие, которое может потенцировать гипотензивный эффект антигипертензивных препаратов (блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, блокаторы β-адренорецепторов, тиазидные диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина II, самостоятельно и в комбинации с тиазидными диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами β-адренорецепторов и/или блокаторами α-адренорецепторов. Кроме того, у пациентов с плохо контролируемой АГ, принимающих одновременно несколько гипотензивных препаратов (до 4), возможно более значительное снижение АД. У большинства пациентов снижение АД не сопровождается симптомами гипотензии. Лицам, получающим лечение антигипертензивными препаратами и принимающим тадалафил, должны быть даны соответствующие клинические рекомендации.
Блокаторы α-адренорецепторов
Для таблеток по 2,5 и 5 мг: не выявлено существенного снижения АД у пациентов, принимавших одновременно тадалафил и селективный блокатор α₁-адренорецепторов тамсулозин.
При применении тадалафила у здоровых добровольцев, принимавших блокатор α₁-адренорецепторов доксазозин в дозе 4–8 мг/сут, отмечали значительное усиление гипотензивного действия. Эффект длится до 12 ч и может быть симптоматическим, включая потерю сознания. Применение данной комбинации не рекомендуется.
Количество пациентов с потенциально клинически значимым снижением АД было выше при приеме комбинации препаратов. У некоторых пациентов отмечали головокружение.
Для таблеток по 20 мг: не выявлено существенного снижения АД у пациентов, принимавших одновременно тадалафил и селективный блокатор α₁-адренорецепторов тамсулозин.
Алкоголь. Тадалафил не влиял на концентрацию этанола, а этанол не влиял на концентрацию тадалафила. На фоне приема этанола в высоких дозах (0,7 г/кг массы тела) одновременный прием тадалафила не приводил к статистически значимому снижению АД. У некоторых пациентов отмечали постуральное головокружение и ортостатическую гипотензию. Применение тадалафила на фоне этанола в более низких дозах (0,6 г/кг) не вызывало развития артериальной гипотензии, а головокружение выявляли с той же частотой, что и при употреблении одного только алкоголя.
Н₂-антагонисты. Повышение рН в желудке в результате применения блокатора Н₂-рецепторов низатидина не оказывало влияния на фармакокинетику тадалафила.
Антациды (магния гидроксид/алюминия гидроксид). Одновременный прием антацидов (магния гидроксид/алюминия гидроксид) с тадалафилом снижает скорость его всасывания без изменения экспозиции AUC тадалафила.
Ацетилсалициловая кислота. Тадалафил не увеличивает продолжительность кровотечения на фоне приема ацетилсалициловой кислоты.
Варфарин. Тадалафил не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику S-варфарина или R-варфарина и не влияет на протромбиновое время, индуцированное варфарином.
Теофиллин
Для таблеток по 2,5 и 5 мг: тадалафил не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику или фармакодинамику теофиллина.
Для таблеток по 20 мг: при приеме тадалафила (10 мг) с теофиллином не выявлено фармакокинетического взаимодействия. Единственным незначительным фармакодинамическим эффектом было учащение сердечного ритма. Необходимо учитывать возникновение данного эффекта при одновременном применении тадалафила с теофиллином, несмотря на то, что данный эффект не имеет клинического значения.
Для таблеток по 20 мг: этинилэстрадиол. Тадалафил повышал биодоступность пероральных лекарственных форм с этинилэстрадиолом. Подобного повышения биодоступности можно ожидать при сочетанном приеме с тербуталином, хотя клинические последствия применения данной комбинации неизвестны.
Для таблеток по 20 мг: специфические исследования взаимодействия тадалафила с противодиабетическими лекарственными средствами не проводились.
Несовместимость. Тадалафил противопоказан пациентам, применяющим органические нитраты в какой-либо лекарственной форме.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы: при однократном применении у здоровых лиц тадалафила в дозе до 500 мг и пациентов с эректильной дисфункцией — многократно до 100 мг/сут — побочные эффекты были такими же, как и при применении в более низких дозах. Лечение: в случае передозировки необходимо проводить стандартное симптоматическое лечение. При гемодиализе тадалафил выводится незначительно.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

таблетки по 2,5 и 5 мг: в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
Таблетки по 20 мг: в оригинальной упаковке при температуре ниже 30 °С.

АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

Сиалис является относительно новым препаратом для лечения эректильной дисфункции — первые публикации, которые касаются опыта его клинического применения, появились всего лишь в 2001 г. (Padma-Nathan H., 2001). В течение последних лет ведутся активные исследования его эффективности, анализируются побочные эффекты, преимущества и недостатки, а также другие возможности его применения.

Механизм действия Сиалиса

В основе действия Сиалиса лежат терапевтические эффекты тадалафила — специфического обратимого ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5). Фосфодиэстеразы — это суперсемейство энзимов, которые инактивируют цАМФ и цГФМ. Эти два вещества являются вторичными трансмиттерами в реакциях с простациклином или оксидом азота. Обоснованием его клинического применения является свойство ингибиторов ФДЭ-5 экспрессировать путь оксида через ингибирование гидролиза цГМФ. Возрастание концентрации последнего оказывает вазодилатирующий, антипролиферативный и проапоптотический эффекты. Также доказана способность препарата непосредственно улучшать сократительную функцию правого желудочка (Beltrán-Gámez M.E., 2015).
Механизм его основного эффекта можно описать следующим образом. Вследствие сексуальной стимуляции в тканях наружных половых органов мужчины локально высвобождается большое количество оксида азота (латентная фаза). Параллельно с этим благодаря ингибированию ФДЭ-5 тадалафилом в кавернозном теле полового члена возрастает уровень ц-ГМФ. Это способствует релаксации гладкомышечных структур и притоку крови к тканям, благодаря чему возникает эрекция (фаза туменесценции) достаточная для совершения полового акта (инструкция МЗ Украины).

Показания и способ применения

Конечно же, основным и наиболее широко известным показанием к применению Сиалиса является эректильная дисфункция. Для разовых эпизодов сексуальной активности оптимальным является прием препарата «по требованию» (Bansal U.K., 2018). В этом случае пациенту рекомендуется разовая доза 10 мг, которая принимается не менее чем за 30 мин до сексуальной активности (хотя начальный терапевтический эффект начинается уже спустя 16 мин после применения внутрь). Если эффект от указанной дозы недостаточный, то разовую дозу можно удвоить. Препарат принимается 1 р/сут, при повторных половых актах в течение суток повторный прием препарата не требуется.
Если у мужчины предполагается частое применение Сиалиса (с интервалом не более 2–3 дней), то более рациональным будет систематический ежедневный прием препарата в дозе 5 мг (Peng Z., 2017). Если указанная доза способствует развитию резко выраженного терапевтического эффекта, то можно индивидуально снизить суточную дозу до 2,5 мг (Brock G., 2016).
В первую очередь Сиалис актуален для лечения эректильной дисфункции сосудистого генеза. Однако он также оказывает положительный терапевтический эффект при психогенной эректильной дисфункции (Li G., 2017), а также при неврогенной патологии — последствиях травмы спинного мозга (García-Perdomo H.A., 2017).
Ингибиторы ФДЭ-5 эффективны для лечения эректильной дисфункции, даже если она развивается вследствие радикальной или расширенной простатэктомии. Эти операции выполняются при раке предстательной железы и техника выполнения вмешательства обычно требует пересечения срамного нерва, который обеспечивает соматическую иннервацию полового члена. Исследования качества жизни показывают, что эректильная функция лучше восстанавливается при систематическом применении препарата, нежели при применении его по требованию (Qui Sh., 2016). Аналогичный эффект наблюдается после радиотерапии — Сиалис эффективно помогает при эректильной дисфункции, которая возникла вследствие одного или нескольких курсов брахитерапии (метод лечения, при котором источник излучения в капсуле вводится непосредственно в ткань пораженного органа) (Incrocci L., 2007).
При выборе препарата для лечения эректильной дисфункции необходимо четко понимать, что прием Сиалиса не может приравниваться к получению устойчивой эрекции без дополнительной стимуляции. Он только улучшает реакцию мужчины на сексуальную стимуляцию. Препарат не влияет на половое влечение, поэтому не может быть рекомендован для применения у женщин (инструкция МЗ Украины), однако сегодня ведутся исследования возможности применения тадалафила для улучшения качества половой жизни у женщин в менопаузальный период (Borghi C., 2017). Если же препарат не приносит мужчине ожидаемого эффекта, необходимо тщательно собрать анамнез — возможно, ранее он использовал стимулирующие биодобавки, в которые тадалафил или другие ингибиторы ФДЭ-5 добавляются бесконтрольно (Park H.N., 2017), иногда даже в дозах, значительно превышающих содержание действующего вещества в оригинальном препарате.
Регулярный или разовый прием Сиалиса не требует коррекции дозы инсулина у больных сахарным диабетом, а также не влияет на переносимость алкоголя.

Другие варианты клинического применения Сиалиса

Канадский лекарственный экспертный комитет в 2015 г. опубликовал рекомендацию применять тадалафил для стартовой терапии при легочной артериальной гипертензии II или III функционального класса. Постмаркетинговое исследование в Японии (Yamazaki H., 2017) продемонстрировало безопасность длительного применения препарата (2 года и более) для лечения этой патологии. Применение препаратов группы ингибиторов ФДЭ-5 имеет относительно короткую историю. Рекомендация FDA по применению первого представителя этой группы — силденафила — для лечения легочной гипертензии появились относительно недавно, всего лишь в 2005 г., тадалафил же был одобрен четырьмя годами позже — в 2009 г. (Beltrán-Gámez M.E., 2015).
Существует также информация о возможности применения препарата для устранения отека легких при горной болезни (Leshem E., 2012). Это специфическое заболевание альпинистов, которое возникает вследствие значительного перепада давления и уровня кислорода в воздухе в течение короткого промежутка времени. Горная болезнь является крайне тяжелым острым патологическим процессом и может даже привести к летальному исходу, если не эвакуировать человека на меньшую высоту. Поэтому важно понимать, что Сиалис не является средством для лечения отека легких в данной ситуации и тем более не позволяет продолжить восхождение. Но он может с успехом применяться в качестве первой помощи.
В наше время изучаются возможности применения тадалафилсодержащих препаратов для лечения осложнений гипертонической болезни. Тадалафил положительно влияет на ригидность артериального русла при условии отсутствия выраженных атеросклеротических изменений, а также на диастолическую функцию левого желудочка (Özdabakoğlu O., 2016).
Существует большое количество информации о терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы препаратами, содержащими тадалафил. При этом отмечается, что максимальный терапевтический эффект достигается при сочетании ингибиторов ФДЭ-5 с тамсулозином (Pattanaik S., 2019). Препарат не только улучшает оксигенацию железистой ткани, но и способствует расслаблению гладких мышц шейки мочевого пузыря около предстательной железы, уменьшает выраженность воспалительных явлений, улучшает тазовый кровоток и афферентную передачу нервного импульса (Fukumoto K., 2016). Таким образом, тадалафил значительно облегчает симптомы хронической тазовой боли у мужчин (Nishino Y., 2017).
Доказано также (Tan P., 2017), что длительное применение ингибиторов ФДЭ-5 способствует умеренному повышению подвижности сперматозоидов и улучшению их морфологических характеристик у мужчин с бесплодием. Однако же в официальной инструкции указано, что Сиалис способствует снижению концентрации сперматозоидов в эякуляте (возможно, за счет разжижения слизистой фракции).
Перспективным также может считаться применение тадалафила для профилактики остеопороза у женщин, которые по тем или иным показаниям перенесли двустороннюю овариэктомию (Hamit H.A., 2017), то есть подверглись хирургической кастрации. В подобной ситуации гормональные изменения происходят не плавно, как при климаксе, а одномоментно, поэтому и переносятся намного тяжелее.
В литературе описан опыт применения тадалафила для терапии задержки внутриутробного развития плода (Kubo M., 2016). Препарат уменьшает выраженность дистресс-синдрома плода и модулирует процессы внутриутробного развития. Однако в официальной инструкции Сиалиса беременность считается противопоказанием к применению данного препарата.
В эксперименте на крысах доказаны нефропротекторные свойства тадалафила — он способен защищать почечную ткань и снижать уровень провоспалительных цитокинов в случае кратковременной ишемии почки с последующей ее реперфузией (Medeiros V.F., 2017). Нефропротекторные свойства тадалафила могут быть использованы для терапии контраст-индуцированной нефропатии — своеобразного повреждения почечной паренхимы препаратами для рентгеноконтрастного или МР-контрастного исследования (Abassi Z., 2015).
Кроме того, зафиксирован положительный эффект от применения тадалафила при смоделированном синдроме полиорганной недостаточности (Oliveira G.G., 2017). Он значительно снижает тяжесть повреждения внутренних органов как во время ишемии, так и во время реперфузии. Однако на сегодня эти свойства не нашли клинического применения. Объяснить это можно тем фактом, что тадалафил как в оригинальном, так и в генерических препаратах представлен исключительно в таблетированной форме, которая не может быть применена в интенсивной терапии — из-за особенностей клинической ситуации предпочтение отдается парентеральным способам введения. Из описанных экспериментов может быть вынесена единственная практическая рекомендация на данный момент — Сиалис можно применять в комплексе предоперационной подготовки при обширных вмешательствах, при которых ожидается значительная операционная травма.

Особенности применения и побочные эффекты

В доступной литературе сообщается о возможности частичной потери зрения после применения Сиалиса (Bella A.J., 2006). Это явление связывали со специфическим состоянием, которое называется неартериальной ишемической зрительной нейропатией. На сегодня не доказано, что препарат является непосредственной причиной нарушения кровоснабжения зрительного нерва, однако бесконтрольное его применение может стать триггером для развития подобных патологических процессов.
Также существуют отдельные сообщения об обратимой потере слуха, связанной с приемом Сиалиса (Wester J.L., 2018). Симптоматика тугоухости (предшествующий тиннитус) свидетельствует о неврологическом генезе патологии. В этом случае патогенез заболевания предположительно аналогичен описанной выше нейропатии зрительного нерва.
Регулярное применение тадалафила может приводить к спонтанной миграции конкрементов из дистальных отделов мочевыводящих путей (Bai Y., 2017), что будет сопровождаться неприятными ощущениями разной степени тяжести, аналогичными симптомам почечной колики.
Пациенты, разово применяющие высокие дозы ингибиторов ФДЭ-5, часто отмечают специфический побочный эффект — императивные позывы к дефекации. Это явление не считается значимым с медицинской точки зрения, однако тем, кто впервые принимает препарат, необходимо учитывать подобные явления.
Приапизм — редкий побочный эффект приема Сиалиса, поскольку эрекция возникает не самопроизвольно, а только после сексуальной стимуляции. Однако если у пациента есть деформации полового члена (врожденного или травматического происхождения) или болезнь Пейрони (фиброзное перерождение ткани кавернозных тел), то возможно развитие устойчивой болезненной эрекции даже после сексуального контакта. В этом случае необходимо срочно обратиться за медицинской помощью (инструкция МЗ Украины).
Упомянутые выше побочные реакции доставляют определенный дискомфорт при применении Сиалиса, так что возникла необходимость сравнительного анализа ингибиторов ФДЭ-5. В результате проведенного метаанализа (Gong B., 2017) было установлено, что тадалафил аналогичен силденафилу по скорости наступления терапевтического эффекта, его выраженности и длительности. Однако силденафил значительно уступает тадалафилу при учете частоты побочных эффектов.

Сиалис® аналоги

Аналоги по действующему веществу