• Мова:

Протимікробні засоби для системного застосування

1131 препарат
По популярності

Впровадження антибактеріальних препаратів у клінічну практику, ймовірно, стало найбільшим медичним проривом ХХ ст. Окрім лікування пацієнтів з інфекційними захворюваннями, антибактеріальні препарати також застосовують при онкопатології, трансплантації органів та виконанні операцій на відкритому серці для забезпечення безпечного використання сучасних методів.

Класифікація антибактеріальних препаратів

Антибактеріальні препарати для системного застосування зазвичай класифікують за хімічною структурою, що лягло в основу АТС-класифікації. Проте деякі дослідники пропонують враховувати не тільки хімічну структуру, а й механізм дії антибактеріальних засобів. Так, наприклад, можна виділити такі основні мішені дії (Hutchings M., 2019):

  • порушення синтезу білка: 30S-субодиниця рибосоми (аміноглікозиди, тетрацикліни);
  • порушення синтезу білка: 50S-субодиниця рибосоми (амфеніколи, макроліди, лінкозаміди, стрептограміни, оксазолідинони);
  • порушення синтезу білка: 30S- та 50S-субодиниця рибосоми (туберактиноміцини);
  • порушення синтезу білка: інші механізми (мупіроцин);
  • порушення синтезу клітинної стінки (глікопептиди, циклосерини, фосфонати, карбапенеми, етамбутол, тіоаміди);
  • порушення структури клітинної стінки (ліпопептиди, поліпептиди, бацитрацин, поліміксини, монобактами, пеніциліни, фузидова кислота, цефалоспорини, піридинаміди);
  • порушення синтезу нуклеїнових кислот: РНК-полімераза (ансаміцини, ліпіарміцини);
  • порушення синтезу ДНК (нітрофурани, азоли, фторхінолони, феназини);
  • порушення обміну фолатів (арсфенаміни, сульфонаміди, саліцилати, сульфони, діамінопіримідини);
  • порушення енергетичного обміну: синтез АТФ (діарилхіноліни).

Актуальність проблеми грибкових захворювань

В останні десятиліття спостерігається різке зростання грибкових інфекцій на фоні імуносупресії, що розвивається під час хіміотерапії при онкологічних захворюваннях, після трансплантації органів та у хворих на ВІЛ-інфекцію.

Найбільш поширеними збудниками мікозів у людини є Candida albicans, Cryptococcus neoformans та Aspergillus fumigatus. C. albicans є звичайним компонентом мікробіоти слизових оболонок людини, проте у разі розвитку інвазивної інфекції може призводити до смерті в 40% випадків. Виходячи з цього, Центрами з контролю та профілактики захворювань США (Centers for Disease Control and Prevention — CDC) віднесено види Candida до збудників, які становлять серйозну загрозу здоров'ю людини. Криптококоз, викликаний C. neoformans і близькими спорідненими видами Cryptococcus gattii, вражає більше 1 млн осіб щорічно, при цьому летальність може досягати 70% в осіб з ослабленим імунітетом та імуноскомпрометованих пацієнтів. Нарешті, A. fumigatus є серйозною причиною інвазивних інфекцій у хворих з ослабленим імунітетом, у тому числі з нейтропенією, реципієнтів паренхіматозних органів та пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, наприклад, високі дози кортикостероїдів (Robbins N., 201).

Сучасні погляди на протигрибкові препарати

Гриби є еукаріотними організмами, як і люди. Цей факт обмежує кількість молекулярних мішеней, які можна використовувати для розробки лікарських засобів без ризику перехресної токсичності. Сучасний арсенал протигрибкових препаратів, схвалених для лікування пацієнтів з інвазивними інфекціями, складається з чотирьох класів, дія яких спрямована проти обмеженої кількості клітинних процесів. Більшість протигрибкових препаратів націлені на ергостерол — функціональний грибковий аналог холестерину.

Полієни

З 1950-х років фунгіцидні полієни служать як потужна, але вкрай токсична остання лінія терапії при грибкових інфекціях. Полієни — це амфіпатичні молекули, що складаються з гідрофобного полієну та гідрофільного полігідроксильного ланцюга. Детальні структурні та біофізичні дослідження показали, що полієни діють швидше як «ергостеринова губка», утворюючи великі екстрамембранні агрегати, що витягують есенціальний мембранно-ліпідний ергостерин із плазми. Однак через схожість ергостеролу з холестерином у пацієнта під час лікування можуть розвиватися побічні явища (зокрема нефротоксичність), які можуть знижуватися на фоні застосування ліпосомальних препаратів.

Піримідини

Піримідини, такі як флуцитозин (5-фторцитозин), були вперше застосовані для лікування хворих на грибкові інфекції в 1960-х роках. Однак до цього класу препаратів швидко розвинулася резистентність, тому сьогодні флуцитозин застосовують у комбінації з амфотерицином В як золотий стандарт лікування пацієнтів з криптококовою інфекцією та іншими менш поширеними інвазивними мікозами.

Азоли

Азольні протигрибкові лікарські засоби містять сполуки з імідазольними та тріазольними фрагментами. Вони є найбільш широко застосовуваним у клінічній практиці класом протигрибкових препаратів у зв’язку зі сприятливим профілем безпеки та доступності як у пероральній, так і у внутрішньовенній лікарській формі. Наприклад, пероральна форма флуконазолу широко призначається для лікування хворих на криптококовий менінгіт. Вориконазол є лікарським засобом вибору при аспергільозі — його перевага перед іншими протигрибковими препаратами підтверджена у клінічних дослідженнях.

Азоли блокують деметилювання ланостеролу, внаслідок чого відбувається виснаження пулу ергостеролу і накопичуються токсичні проміжні стерини, які зрештою перешкоджають клітинному зростанню та поділу.

Ехінокандини

Ехінокандини — єдиний новий клас протигрибкових препаратів, який введено у клінічну практику протягом останнього десятиліття. Цей клас представлений 3 препаратами: каспофунгін, мікафунгін та анідулафунгін. Ці сполуки є циклічними гексапептидами та діють як неконкурентні інгібітори (1,3)-β-D-глюкансинтази — ферменту, що бере участь у синтезі клітинної стінки. Незважаючи на їх потужну активність проти Candida та Aspergillus, ці сполуки абсолютно неефективні у боротьбі з криптококовою інфекцією. Ехінокандини стали важливими альтернативними препаратами для лікування хворих на кандидоз, особливо у контексті резистентності до азолів, поширеність якої зростає.

Перспективними мішенями для розробки нових протигрибкових препаратів є (Robbins N., 2016):

  • грибкові сфінголіпіди;
  • фарнезилтрансфераза;
  • глікозилфосфатидилінозитол;
  • кальциневрин;
  • HSP90;
  • ацетилтрансферази та деацетилази.

Протимікобактеріальні лікарські засоби

Протимікобактеріальні засоби виділені в окрему групу. Це пов’язано з особливою соціальною значущістю мікобактеріальних захворювань, зокрема туберкульозу. За даними дослідників з країн Співдружності незалежних держав (Пантелеєв А.М., 2015), загальна захворюваність на туберкульоз, що має особливо тяжкий перебіг у пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, досягає 56,9 на 100 тис. населення. До класу протитуберкульозних лікарських засобів входять як антибактеріальні (наприклад рифаміцин, циклосерин), так і хіміотерапевтичні препарати (гідразиди, похідні аміносаліцилової кислоти), що впливають на метаболізм мікобактерій.

Крім мікобактерії туберкульозу, у класі мікобактеріальних інфекцій також представлені нетуберкульозні мікобактерії та збудник лепри. Йдеться про комплекс Mycobacterium avium (КMA). КMA є опортуністичним патогеном з навколишнього середовища, який викликає захворювання у сприйнятливих осіб. Розрізняють два основні типи хвороби: хронічне захворювання легень у пацієнтів з бронхоектазами або іншим супутнім захворюванням легень та дисеміноване захворювання у ВІЛ-інфікованих. Терапевтичні протимікробні схеми, які зазвичай застосовуються для лікування пацієнтів з КМА, включають антибіотик групи макролідів, рифаміцин (рифампін або рифабутин) та етамбутол з четвертим препаратом, таким як амікацин, або без нього (Brown-Elliott B.A., 2019).

Лепра є хронічним інфекційним захворюванням людини, яке викликають мікобактерії лепри (Mycobacterium leprae). До проявів лепри відносяться гранулематозні ураження шкіри, слизових оболонок верхніх дихальних шляхів, периферичної нервової системи, кістково-м'язового апарату та внутрішніх органів. Особливість лепрозного процесу — паразитування збудника мікобактерій у клітинах ретикулоендотеліальної системи макрофагах, основною функцією яких є фагоцитоз патогенних мікроорганізмів. Феномен незавершеного фагоцитозу зумовлений специфічною функціональною недостатністю ферментних систем фагоцитів (Дегтярьов О.В., 2015).

Противірусні препарати

Противірусні препарати є класом лікарських засобів, переважно застосовуваних при вірусних інфекціях. Віруси є одними з основних патогенних агентів, що викликають низку серйозних захворювань у людини, тварин та рослин.

Механізми дії противірусних препаратів різні та включають інгібування адгезії вірусу, інгібування декапсуляції вірусних частинок, інгібування ферментів реплікації (полімерази, протеази, нуклеозидної та нуклеотидної зворотної транскриптази, інтегрази і т.д.) (Kausar S., 2021).

Показання до застосування противірусних препаратів відрізняються, оскільки різні віруси сприйнятливі до різних препаратів (Kausar S., 2021).

  • Ацикловір застосовується для лікування хворих на інфекції, викликані вірусом простого герпесу, вірусом вітряної віспи або цитомегаловірусом.
  • Валацикловір, L-валіловий ефір ацикловіру — пероральний противірусний препарат. Показання до застосування аналогічні таким для ацикловіру.
  • Ганцикловір показаний для лікування пацієнтів із тяжкими формами цитомегаловірусної інфекції.
  • Пенцикловір розглядається як альтернативний препарат у терапії герпетичного ураження шкіри та слизових оболонок у пацієнтів з ослабленим імунітетом.
  • Фамцикловір показаний для лікування хворих на генітальний герпес та оперізувальний лишай.
  • Фоскарнет — простий природний неорганічний пірофосфат. Ця будівельна структура з ДНК-полімеразою на ділянці, що обмежує пірофосфат, підтримує відділення пірофосфату від нуклеозидтрифосфату та блокує подальший синтез нуклеозидної основи. Клінічні дослідження показують, що фоскарнет ідентичний ганцикловіру з точки зору ефективності лікування хворих з цитомегаловірусною інфекцією і перевершує відарабін при ацикловір-резистентній інфекції простого герпесу.
  • Рибавірин вирізняється широким спектром активності in vitro проти РНК-інфекції.
  • Ламівудин є піримідиновим нуклеозидом, який спочатку вироблявся як антиретровірусний препарат. Це простий цитидин, який внутрішньоклітинно перетворюється на ламівудинтрифосфат, що містить ДНК-полімеразу гепатиту В, а також зворотну транскриптазу ВІЛ. Ламівудин є рецептурним нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази, який застосовується у комплексній терапії при вірусі імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1) та у вигляді монотерапії при вірусі гепатиту В.
  • Амантадин та римантадин. Обидва препарати, мабуть, пригнічують реплікацію вірусу грипу, блокуючи канал частинок вірусного білка М2, що знижує його вплив на вивільнення вірусу та контрольні значення рН у заражених клітинах.
  • Інтерферон α — натуральний інтерферон, що є глікопротеїном з передбачуваною противірусною дією, що виявляється за рахунок модифікації клітинних хімічних речовин, що інгібують включення вірусних білків. Було показано, що інтерферон α ефективний при захворюваннях, викликаних вірусом герпесу людини типу 8, вірусом папіломи (саркоми Капоші), вірусом гепатиту В і С.

Противірусні препарати та COVID-19

Ремдесивір — це новий противірусний препарат, що спочатку застосовувався для лікування пацієнтів з інфекціями, спричиненими вірусами Марбург та Ебола. Препарат було розроблено біотехнологічною компанією Gilead Sciences. Це проліки аналога нуклеотиду, який метаболізується внутрішньоклітинно до аналога аденозинтрифосфату, що інгібує вірусні РНК-полімерази. Він діє як інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази, та його характеристики та фармакокінетика були вивчені при інфікуванні коронавірусом близькосхідного респіраторного синдрому (Middle East respiratory syndrome — MERS-CoV) та коронавірусом тяжкого гострого респіраторного синдрому (Severe acute respiratory syndrome — SARS-CoV). Цей препарат викликає зниження реплікації вірусного геному та його виробництва шляхом змін функції вірусної екзонуклеази та порушення коректурного зчитування.

Ремдесивір проявляє противірусну активність широкого спектру щодо декількох членів сімейства вірусів, включаючи коронавіруси, наприклад, MERS-CoV і SARS-CoV, а також філовіруси, наприклад, лихоманка Ебола, і продемонстрував терапевтичну та профілактичну ефективність щодо цих коронавірусів при використанні в якості неклінічних моделей.

Нітазоксанід та його активний компонент тизоксанід продемонстрували потенційну активність щодо MERS-CoV та SARS-CoV-2 у дослідженні in vitro з використанням клітин Vero E6 з EC50 0,92 та 2,12 мкМ відповідно. Він також показав широкий спектр активності проти деяких вірусів, включаючи норовірус, ротавірус, парагрип, респіраторно-синцитіальний вірус та вірус грипу на додаток до коронавірусів. Ця противірусна активність пов'язана з тим, що механізм дії заснований на втручанні в регульовані організмом-господарем шляхи реплікації вірусу, а не в конкретні ланки його життєдіяльності (Kausar S., 2021).

Планова та екстрена профілактика захворювань, лікування при яких досі не розроблено

Вакцини як профілактичний засіб лікування доступні вже понад 200 років. Доведено, що вони ефективні у запобіганні інфекціям, які раніше характеризувалися високою захворюваністю та смертністю. Прикладом цього є повне викорінення спалахів віспи, що було пов'язано з успішними програмами вакцинації. З того часу запобігання тяжким хворобам з високим ризиком ускладнень виявилося економічно та соціально ефективним заходом, тому вакцини стали частиною численних національних програм охорони здоров'я. Ці багатообіцяючі результати призвели до розробки ще більшої кількості вакцин та вивчення їх застосування в інших галузях, таких як профілактика та лікування раку (Guimarães L.E., 2015).

Введення вакцин — це процедура, спрямована на «знайомство» людського організму з патогеном та вироблення специфічних механізмів імунного захисту. Імуногенним компонентом вакцини може бути інактивований вірус, спеціальним чином оброблена бактерія чи компонент життєдіяльності бактерій (наприклад анатоксин). Крім того, останніми роками з'явилися нові технології виробництва вакцин, суть яких зводиться до поєднання фрагмента патогенного вірусу з нешкідливим для організму носієм (наприклад мРНК або аденовірусний вектор).

У деяких випадках, наприклад, у разі сказу, захворювання у 100% випадків призводить до летального наслідку, і проти нього не розроблено ефективного лікування. Якщо людина проживає в ендемічному регіоні або її робота пов'язана з високим ризиком зараження (наприклад частий контакт з дикими тваринами), то їй показана планова вакцинація за затвердженою схемою. Однак якщо людина не вакцинована, але існує високий ризик зараження (наприклад укус дикої тварини), то в такому разі не тільки проводять екстрену вакцинацію, а й додатково вводять антирабічну сироватку — виготовлені заздалегідь у лабораторних умовах антитіла до вірусу сказу, які мають додатково перешкоджати розвитку вірусу в людському організмі (інструкція МОЗ України).

Коротка історія антибактеріальних препаратів

Історія використання мікроорганізмів, що продукують антибактеріальні сполуки, для профілактики та лікування налічує тисячоліття. Найдавнішим медичним документом, що зберігся донині та підтверджує використання цвілі з лікувальною метою, є папірус Ебера від 1550 р. до н.е. (Haas L.F., 1999). Розробка протимікробного препарату та концепції хіміотерапії належить Полу Ерліху (Paul Ehrlich), який близько 100 років тому створив синтетичні проліки на основі миш'яку сальварсан («миш'як порятунку») та нео-сальварсан для лікування пацієнтів із сифілісом (Gelpi A., 2015). Після сальварсану було розроблено сульфаніламідні проліки пронтозил, які відкрив Герхард Домагк (Gerhard Domagk) (Otten H., 1986). У клінічній практиці сульфаніламіди були першими протимікробними препаратами широкого спектру дії з підтвердженою ефективністю, які застосовуються й у наш час. Проте відкритий А. Флемінгом у 1928 р. пеніцилін перевершив сульфаніламіди за популярністю (Hutchings M., 2019).

Відкриття пеніциліну, тироцидину та численні повідомлення про синтез протимікробних сполук мікроорганізмами спонукали Зельмана Ваксмана (Selman Waksman) наприкінці 1930-х років розпочати систематичне вивчення мікроорганізмів як джерело антибактеріальних сполук. З. Ваксман сформулював визначення антибактеріальної сполуки як «сполуки, створеної мікроорганізмом для знищення інших мікроорганізмів». Він виявив численні антибактеріальні сполуки, що виробляються актиноміцетами, які живуть у ґрунті, у тому числі неоміцин і стрептоміцин, перший препарат, активний проти туберкульозу (Syahidawati A., 2010).

Робота З. Ваксмана започаткувала у 1940–1960-х роках «золоте століття» відкриття антибактеріальних препаратів. Більшість із цих антибактеріальних лікарських засобів все ще застосовуються в клінічній практиці, але їх ефективність знизилася через зростання резистентності штамів мікроорганізмів. Швидке накопичення інформації про декілька класів (і їх варіації) антибактеріальних препаратів протягом відносно короткого періоду часу призвело до надмірного та необґрунтованого їх застосування. Однак з 1970-х років темпи розробки нових антибактеріальних сполук значно знизилися. Отже, більшість антибактеріальних препаратів, які проходять сьогодні клінічні дослідження, є похідними відомих класів або синтетичних антибактеріальних препаратів, а не представниками нових класів (Hutchings M., 2019).

Висновок

Збільшення кількості патогенних штамів, стійких майже до всіх відомих антибактеріальних препаратів, викликає тривогу. Однак лише в останні кілька років багато державних та недержавних організацій почали серйозно займатися вирішенням цієї проблеми. З наукової точки зору, ідентифікація нової хімічної речовини з унікальними фізико-хімічними характеристиками, необхідними для відкриття та розробки антибактеріальних препаратів, є ключовим завданням. У разі відповідних глобальних дій це має сприяти оновленню лінійки антибактеріальних препаратів поряд із застосуванням таких технологій, як вакцини, пробіотики, фагова терапія, кон'югати антитіло-препарат та ін. (Hutchings M., 2019).